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- CAS号:
- 1611493-60-7
- 英文名:
- Bictegravir
- 英文别名:
- GS-9883;Bitravir;GS-9883-01;Bictegravin;Bictegravir;BNKY010-BC03;BICTEGRAVIR-D5;Bictegravir (GS-9883);Bictegravir (100 mg/mL in DMSO);BICTEGRAVIR;GS-9883;GS 9883;GS9883
- 中文名:
- 比克替拉韦
- 中文别名:
- 比昔韦;必克特韦;比特拉韦;比格特韦;毕卡特韦;比克替拉韦;GS9883/比特格韦;比格特韦(比克替拉韦);13C,2H2,15N]-比克替拉韦;(2R,5S,13AR)-8-羟基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9,13,13A-八氢-2,5-甲基吡啶[1',2':4,5]吡嗪[2,1-B][1,3]恶嗪-10-甲酰胺
- CBNumber:
- CB63161551
- 分子式:
- C21H18F3N3O5
- 分子量:
- 449.38
- MOL File:
- 1611493-60-7.mol
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比克替拉韦性质、用途与生产工艺
比克替拉韦（BIC）是第二代整合酶链转移抑制剂（INSTI），已批准与恩曲他滨和替诺福韦alafenamide固定剂量联合用于HIV治疗，对野生型病毒和具有第一代耐药性的菌株在体外具有有效的抗病毒活性INSTIs。
步骤1：将悬浮在乙腈(36mL)和乙酸(4mL)中的1-(2，2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(1-A，3.15g，10.0mmol)用甲烷磺酸(0.195mL)处理。将该混合物加热至75℃。在7小时之后，将粗混合物冷却，并贮存在-10℃下三天。将粗混合物再加热至75℃2小时，冷却，用于下一步中而无需纯化。
步骤2：将粗1-(2，2-二羟基乙基)-5-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(16.8mL来自步骤1的粗混合物，约4mmol)与(1S，3R)-3-氨基环戊醇(0.809g，8mmol)混合，用乙腈(16.8mL)稀释，并用碳酸钾(0.553g，4mmol)处理。将反应混合物加热至85℃，搅拌15分钟，冷却至环境温度并再搅拌16小时。加入HCl(50mL，0.2Maq)，并用二氯甲烷萃取透明的黄色溶液三次。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩至黄色固体。从二氯甲烷/己烷中沉淀物粗物质，得到呈浅米色粉末的期望中间体15-B。
步骤3：将化合物15-B(38mg，0.12mmol)溶解在1mL的乙腈中，用2，4，6-三氟苯甲基胺(34mg，0.21mmol)、HATU(50mg，0.13mmol)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(23mg，0.18mmol)处理，并在室温下搅拌2小时，其后LCMS分析显示化合物15-B完全消耗且中间体45-A形成。将反应混合物进行到下一步中。
步骤4：向前述步骤的粗反应溶液中加入MgBr2(55mg，0.30mmol)。在50℃下搅拌反应混合物1小时，用10％HCl水溶液酸化，分配在水溶液和二氯甲烷之间，并用二氯甲烷萃取水相。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过HPLC(含有0.1％TFA调节剂的ACN/H2O)纯化，得到化合物45比克替拉韦。
比克替拉韦（BIC）是第二代整合酶链转移抑制剂（INSTI），已批准与恩曲他滨和替诺福韦alafenamide固定剂量联合用于HIV治疗，对野生型病毒和具有第一代耐药性的菌株在体外具有有效的抗病毒活性INSTIs。
比克替拉韦主要通过细胞色素P450 3A4（CYP3A4）氧化和UDP-葡萄糖醛糖基转移酶1A1（UGT1A1）葡萄糖醛酸苷化清除肝脏。因此，由于比克替拉韦血清暴露显着减少，应避免使用UGT1A1和CYP3A4的强效诱导剂（例如利福霉素/抗惊厥药）。与多价阳离子螯合可降低吸收；否则，药物与药物之间的相互作用很少。
比克替拉韦（Bictegravir, BIC）是一种新型整合酶抑制剂，为吉利德公司新药Biktarvy的成分之一。Biktarvy分别于2018年2月7日在美国和2018年6月20日在欧盟获批，其有效性与安全性在III期临床试验中得到了验证。现如今，国际HIV治疗已全面迈入“整合酶抑制剂”时代。
2020年8月9日，由吉利德科学研发生产的人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）整合酶链转移抑制剂（INSTIs） 比克替拉韦（BIC）以及两种HIV-1核苷类似物反转录酶抑制剂（NRTIs）恩曲他滨（FTC） 和丙酚替诺福韦（TAF）组成的三合一复方单片制剂必妥维（比克恩丙诺片，Biktarvy）获得国家药品监督管理局上市批准。
比克恩丙诺片可用于成人HIV-1感染者初始治疗，或在达到病毒学抑制（HIV RNA＜50c/mL）持续三个月以上且无治疗失败史、无BIC/FTC/TAF各成分耐药相关突变的经治患者中作为替换方案。
比克恩丙诺片为HIV感染者带来了可快速启动治疗，且强效病毒抑制、耐药屏障更高、长期安全性更好、药物相互作用少、服药简便的理想之选。
比克恩丙诺片于2018年2月获得FDA批准率先在美国上市，时隔仅18个月，吉利德科学将比克恩丙诺片带到中国，中国艾滋病治疗将全面与世界最先进的治疗方案接轨，惠及中国HIV感染者，为中国艾滋病防控再添利器！
Bictegravir(BIC)是一种新型整合酶抑制剂，是由Gilead Sciences（吉利德科学公司）的科学家发现的整合酶抑制剂类的研究新药，体外和临床的结果由Gilead Sciences在2016年夏季提出。截至2016年6月，Bictegravir(BIC)作为单一片剂方案与替诺福韦艾拉酚胺（Tenofovir Alafenamide Fumarate，TAF）和恩曲他滨（Emtricitabine，FTC）联合用于治疗HIV-1感染，BIC/FTC/TAF在长达48周的三期临床试验中，发现其具有较高的病毒抑制率，可以抑制97%的病毒，且未发现不良反应，对骨和肾的毒性更小，可能成为最有竞争力的抗HIV药物，预计在2022年，年销售额可达40亿美元。
Bictegravir合成路线
比克替拉韦
上下游产品信息
上游原料
(2R,5S,13AR)-8-甲氧基-7,9-二氧代-N-(2, 4, 6-三氟苄基)-2,3,4,5,7,9,13,13A-八氢-2,5-甲桥吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-B][1,3] 氧氮杂环庚烷-10-甲酰胺
下游产品