1233339-22-4

1233339-68-8

220465-43-0

1233339-22-4

以化合物（CAS:1233339-68-8）和4-吲哚硼酸为原料，合成(R)-4-(2-(1H-吲哚-4-基)-6-(1-(甲基磺酰基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉的一般步骤如下： 1. 在DME:水（4:1，170mL）中悬浮双（三苯基膦）氯化钯（1.692g，2.41mmol）、(R)-4-(2-氯-6-(1-(甲基磺酰基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉（8.00g，24.11mmol）、1H-吲哚-4-基硼酸（4.27g，26.52mmol）和2M碳酸钠水溶液（36.2mL，72.33mmol），加热至90℃反应过夜。 2. 反应完成后，除去DME，用EtOAc（100mL）稀释反应混合物。 3. 用水（2×100mL）洗涤混合物，分离有机相，通过硅藻土垫过滤，真空浓缩，得到粗产物。 4. 通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，洗脱梯度为0至10% EtOAc的DCM溶液。合并含有目标产物的级分，蒸发溶剂。 5. 再次通过硅胶柱色谱法纯化残余物，洗脱梯度为0至25% EtOAc的DCM溶液。合并含有目标产物的级分，蒸发溶剂。 6. 将残余物溶解后，通过反相C18硅胶柱（415g HP C18柱）进行纯化，使用水（含1% NH3）和MeCN的混合物作为洗脱液，极性递减。合并含有目标产物的级分，蒸发溶剂。 7. 将残余物溶于无水MeOH中，用MgSO4干燥，过滤后蒸发溶剂，得到胶状物。 8. 将胶状物溶于DCM（500mL）中，过滤后减压除去溶剂。 9. 将残余物溶于MeOH（50mL）中，室温下搅拌过夜，过滤收集生成的沉淀，得到目标产物(R)-4-(2-(1H-吲哚-4-基)-6-(1-(甲基磺酰基)环丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉（5.10g，产率51%）。 产物表征：1H NMR（400MHz, DMSO-d6）δ 1.29（3H, d）, 1.57-1.64（2H, m）, 1.68-1.78（2H, m）, 3.24-3.31（1H, td）, 3.29（3H, s）, 3.51（1H, td）, 3.67（1H, dd）, 3.80（1H, d）, 3.93-4.06（1H, dd）, 4.21（1H, d）, 4.61（1H, bs）, 6.85（1H, s）, 7.21（1H, t）, 7.32（1H, t）, 7.46（1H, t）, 7.56（1H, d）, 8.06（1H, dd）, 11.25（1H, s）; m/z (ESI+) MH+, 413.12。手性HPLC分析（HPI 100系统4,5μm Chiralpak AS-H（250mm×4.6mm）柱，洗脱条件：异己烷/EtOH/TEA 60/40/0.1）显示Rf值为8.815，纯度>99%。

参考文献：

[1] Patent: WO2010/73034, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 68-69

[2] Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 56, # 5, p. 2125 - 2138