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5334-40-7

138786-86-4

向装有数字温度计和机械搅拌器的20L反应釜中加入4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸（1.117 kg，7.11 mol，1.0当量）和甲醇（8.950 L，8.0体积）。在氮气保护下，将反应混合物冷却至0-5℃，并在180分钟内缓慢滴加亚硫酰氯（0.581 L，7.96 mol，0.52体积）。滴加完毕后，将反应混合物逐渐升温至18-25℃，并搅拌过夜。通过1H NMR（d6-DMSO）确认反应完成后，将反应混合物在40-45℃下减压浓缩。残余物用甲苯（3×2.250 L，3×2体积）处理，并在相同温度下减压浓缩，得到4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯，为灰白色固体（1.210 kg，99.5%收率）。 在另一实验中，向装有机械搅拌器、冷凝器和温度计的法兰烧瓶中加入4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸（1.00 kg，6.37 mol，1.0当量）和甲醇（8.00 L，8.0体积）。在氮气保护下，将悬浮液冷却至0-5℃，并在此温度下缓慢加入亚硫酰氯（0.52 L，7.12 mol，0.52体积）。将混合物在16-24小时内逐渐升温至15-25℃，并通过1H NMR（d6-DMSO）确认反应完成。反应混合物在35-45℃下减压浓缩，残余物用甲苯（2.00 L，2.0体积）处理，并在相同温度下减压除去溶剂。此过程重复两次，最终得到4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯，为灰白色固体（1.071 kg，98.3%收率）。 在小规模实验中，将亚硫酰氯（2.90 mL，39.8 mmol）在室温下缓慢加入到4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸（5.68 g，36.2 mmol）的甲醇（100 mL）溶液中，混合物搅拌48小时。反应完成后，将混合物减压浓缩，并通过与甲苯共沸除去残余水分，得到4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯，为白色固体。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 14.4（s, 1H），8.9（s, 1H），3.9（s, 3H）。 最后，向装有机械搅拌器、冷凝器和温度计的法兰烧瓶中加入4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸（1.350 kg，8.59 mol，1.0当量）和甲醇（10.80 L，8.0体积）。在氮气保护下，将悬浮液冷却至0-5℃，并在此温度下缓慢加入亚硫酰氯（0.702 L，9.62 mol，0.52体积）。将混合物在16-24小时内逐渐升温至15-25℃，并通过1H NMR（d6-DMSO）确认反应完成。反应混合物在35-45℃下减压浓缩，残余物用甲苯（2.70 L，2.0体积）处理，并在相同温度下减压除去溶剂。此过程重复两次，最终得到4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯，为灰白色固体（1.467 kg，99.8%收率）。1H NMR（d6-DMSO）与结构一致，未检测到夹带溶剂。

参考文献：

[1] Patent: US2009/156582, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 28

[2] Patent: EP1847531, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 40

[3] ACS Medicinal Chemistry Letters, 2013, vol. 4, # 10, p. 979 - 984

[4] Patent: CN107652293, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0099; 0100; 0101

[5] Patent: WO2006/77426, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 71-73; 96-97