153813-70-8

908847-23-4

153813-70-8

以化合物（CAS: 908847-23-4）为原料合成3-硝基吡啶-4-甲醛的一般步骤： 1. 中间体12的制备：将（3R/S）-3-氨基-L-FF（4R）-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基甲基-3,4-二氢-1,7-萘啶-2(1H)-酮（1.43 g，10.36 mmol）溶于无水DMF（5 mL）中，加入二甲基甲酰胺二甲基缩醛（2.0 g，16.8 mmol）。混合物在氮气保护下于140℃加热2小时，减压蒸发，得到（E）-N,N-二甲基-2-(3-硝基吡啶-4-基)亚乙基胺，为暗红色固体。 2. 氧化反应：将上述产物在室温下一次性加入搅拌的高碘酸钠（6.61 g，31 mmol）的THF/水（1:1，100 mL）溶液中。室温搅拌2小时后，过滤反应混合物，固体用乙酸乙酯（100 mL）洗涤。合并洗涤液与滤液，分离有机层。水层用乙酸乙酯（100 mL）萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液（100 mL）和盐水（100 mL）洗涤，干燥（MgSO?）后减压蒸发，得到棕色固体。通过柱色谱（DCM）纯化，得到3-硝基异烟碱醛（960 mg，61%）。 3. 1H NMR数据：δ 7.8（d，1H）；9.15（d，1H）；9.4（s，1H）；10.4（s，1H）。 4. 甲基[(叔丁氧基羰基)氨基](二甲氧基磷酰基)乙酸酯（1.73 g，5.82 mmol）溶于无水THF（20 mL），氮气保护下冷却至-78℃。加入四甲基胍（638 mg，5.55 mmol），-78℃下搅拌10分钟。逐滴加入3-硝基异烟肼（804 mg，5.29 mmol）的无水THF（5 mL）溶液。深红色溶液在-78℃下搅拌2小时后，倒入乙酸乙酯（100 mL）和水（50 mL）的混合物中。分离有机层，用水（2×50 mL）和盐水（25 mL）洗涤，干燥（MgSO?）后减压蒸发，得到黄色油状物。通过柱色谱（EtOAc:异己烷 1:1）纯化，得到甲基-2-[(叔丁基氧基羰基)氨基]-3-(3-硝基吡啶-4-基)丙烯酸酯，为Z/E异构体的10:1混合物（1.57 g，92%）。 5. 1H NMR数据：δ 1.3（s，9H）；1.4（s，0.9H）；3.55（s，0.3H）；3.8（s，3H）；6.6（s，0.1H）；7.2（s，1H）；7.25（d，0.1H）；7.5（d，1H）；8.75（d，0.1H）；8.8（s，1.1H）；8.85（d，1H）；9.2（s，0.1H）；9.25（s，1H）；MS m/z 322。 6. 将2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(3-硝基吡啶-4-基)丙烯酸甲酯（Z/E异构体的10:1混合物）（1.57 g，4.83 mmol）溶于乙醇中，加入10%钯/碳催化剂（250 mg）。混合物在1大气压氢气下室温搅拌6小时。硅藻土过滤除去催化剂后，滤液减压浓缩，得到黄色油状物。通过柱色谱（洗脱液DCM/MeOH梯度0-10%）纯化，得到叔丁基(2-氧代-1,2,3,4-四氢-1,7-二氮杂萘-3-基)氨基甲酸酯（284 mg，22%）。 7. 1H NMR数据：δ 1.4（s，9H）；3.0（m，2H）；4.2（m，1H）；7.0（d，1H）；7.2（d，1H）；8.1（m，2H）；10.36（s，1H）；MS m/z 264。 8. 将叔丁基(2-氧代-1,2,3,4-四氢-1,7-二氮杂萘-3-基)氨基甲酸酯（284 mg）溶于DCM（10 mL）中，加入三氟乙酸（5 mL）。室温搅拌1小时后，减压蒸发反应混合物，残余物用乙醚（20 mL）研磨，得到浅棕色固体。过滤收集，用乙醚洗涤并干燥，得到3-氨基-3,4-二氢-1,7-二氮杂萘-2(1H)-酮（346 mg，82%），为三氟乙酸双盐。 9. 1H NMR数据：δ 3.2（m，2H）；4.3（m，1H）；7.4（d，1H）；8.2（s，1H）；8.25（d，1H）；8.6（b，3H）；11.0（s，1H）。 10. 将氢化钠（1.18 g，60%油中分散体，29.4 mmol）加入（3R/S）-3-氨基-3,4-二氢-1,7-二氮杂萘-2(1H)-酮（2.24 g，9.4 mmol）的无水DMF（40 mL）溶液中，混合物加热至80℃并搅拌30分钟。加入[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基甲磺酸酯（2 mL，10.4 mmol），反应在80℃下搅拌19小时。冷却后，混合物用DCM（450 mL）稀释，通过快速柱色谱（SiO?，洗脱液：DCM至DCM:MeOH，85:15至DCM:MeOH:NH?OH，80:20:0.7）纯化，减压除去溶剂，得到3-硝基吡啶-4-甲醛（1.1 g，42%），为油状物。 11. 1H NMR数据：δ 1.23（m，3H），1.26（s，1.8H），1.28（s，1.2H），3.52（m，1H），3.68（m，1H），4.02（m，2H），4.15（m，1H），4.31（m，1H），7.27（br d，1H），8.21（d，1H），8.55（d，1H）；MS m/z 278。

参考文献：

[1] Tetrahedron Letters, 1994, vol. 35, # 2, p. 219 - 222

[2] Patent: WO2005/20987, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 58

[3] Patent: WO2003/74532, 2003, A1. Location in patent: Page/Page column 112

3-硝基-4-吡啶醛用于实验室研发和化工医药合成过程中。