176161-24-3
176161-24-3 结构式
基本信息
苯并咪唑核苷
BENZIMIDAVIR 苯并咪唑核苷
Maribavi
Maribavir
BW 1263W94
GW 257406X
BENZIMIDAVIR
5,6-DICHLORO-2-ISOPROPYLAMINO-1-(-L-RIBOFURANOSYL)-LH-BENZIMIDAZOLE
5,6-DICHLORO-2-(ISOPROPYLAMINO)-1-(BETA-L-RIBOFURANOSYL)-1H-BENZIMIDAZOLE
1H-Benzimidazol-2-amine, 5,6-dichloro-N-(1-methylethyl)-1-β-L-ribofuranosyl-
5,6-Dichloro-N-(1-methylethyl)-1-beta-L-ribofuranosyl-1H-benzimidazol-2-amine
物理化学性质
常见问题列表
马立巴韦（Maribavir）是一种新的苯并咪唑核糖苷类药物，属于pUL97蛋白激酶抑制剂，对CMV具有独特的作用机制。马立巴韦的口服吸收率高而不良反应较少，具有较好的临床安全性。马立巴韦最初由密歇根大学开发，而后授权给葛兰素史克制药。目前马立巴韦分别由葛兰素史克制药、Shire Pharmaceuticals 和武田制药在全球多个国家和地区进行Ⅲ期临床试验。
将4,5-二氯-1,2-苯二胺（4.1）与异丙基异硫氰酸酯在吡啶中反应，并在脱硫剂N-环己基-N'-(2-吗啉乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐（Morpho-CDI）的存在下生成苯并咪唑（4.2），产率为72%。接着，将此苯并咪唑与1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-L-核糖呋喃糖（4.3）在Vorbrüggen条件下（N,O-双(三甲基硅烷)乙酰胺、三甲基硅烷三氟甲磺酸盐）偶联，生成核糖呋喃苷（4.4），产率为80-90%。由于O-乙酰基邻位基团的参与，合成过程遵循Baker’s 1,2-顺式规则，从而形成了目标异构体。值得注意的是，非天然的L-糖构型显著影响了该药物的抗巨细胞病毒机制，并显著提高了药物的药代动力学特性。最后，使用碳酸钠在乙醇/水混合溶剂中进行脱乙酰基保护，得到马立巴韦（4），产率为85-90%。
HCMV
Maribavir is a potent inhibitor of the autophosporylation of the wild type and all the major Ganciclovir (GCV) resistant UL97 mutants analysed with a mean IC 50 of 35 nM. The M460I mutation results in hypersensitivity to Maribavir with an IC 50 of 4.8 nM. A Maribavir resistant mutant of UL97 (L397R) is functionally compromised as both a Ganciclovir kinase and a protein kinase (~ 10% of wild type levels). Enzyme kinetic experiments demonstrate that Maribavir is a competitive inhibitor of ATP with a K i of 10 nM. Maribavir (1263W94) inhibits viral replication in a dose-dependent manner, with IC 50 of 0.12±0.01 μM as measured by a multicycle DNA hybridization assay. The pUL97 protein kinase is strongly inhibited by Maribavir, with 50% inhibition occurring at 3 nM.