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一种制备(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷的方法，包括以下步骤：将L-脯氨酰胺（0.175 mol）和碳酸钾（0.348 mol）溶解于400 mL乙腈中，在0-15°C条件下缓慢滴加16 mL（0.2 mol）氯乙酰氯（滴加时间为2-3小时）。滴加完毕后，将反应混合物在室温下搅拌过夜，通过TLC监测反应直至完全。反应完成后，将混合物在0-15°C下搅拌，并缓慢加入13.4 mL至0.094 mol的44，然后在25°C下搅拌过夜，再次通过TLC确认反应完全。随后，将反应液旋转蒸发至干，向残余物中加入20 mL乙酸乙酯。将反应釜中加入过量的三氟乙酸酐（TFAA），将残余物溶于150 mL乙酸乙酯中，用碳酸钠溶液调节pH至8。有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。将得到的油状物放置过夜以固化（如未固化，可加入晶种），最终得到浅棕色固体（目标化合物），产率为92%。

参考文献：

[1] Patent: CN106045891, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0046; 0047-0049

[2] Patent: CN105523985, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0054; 0055

[3] Patent: CN107501154, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0068-0108

[4] Patent: US2008/167479, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 5

[5] Patent: US6432969, 2002, B1

(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯是二肽基肽酶IV抑制剂维尔格列汀（V305000）的关键中间体。

(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯为维格列汀合成中间体，主要用于合成维格列汀，如以L-脯氨酰胺为原料，以THF为溶剂，K2CO3 为缚酸剂，进行氯乙酰化反应，得(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-吡啶烷甲酰胺，然后与TFAA经脱 水氰化反应，将酰胺基转为腈，得中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯，最后，以DCM 为溶剂，K2CO3为缚酸剂，与3-氨基-1-金刚烷醇进行缩合反应，然后采用柱层析提纯，制得维 格列汀，该路线方法副产物多收率低，其反应路线如下：