209911-63-7
209911-63-7 结构式
基本信息
厄贝沙坦二溴甲烷杂质
2'-氰基-4-(二溴甲基)联苯
4'-(二溴甲基)-[1,1'-联苯]-2-腈
4'-(二溴甲基)-[1,1'-联苯]-2-甲腈
2-氰基-4'-二溴甲基联苯(缬沙坦基因毒性杂质)
氨氯地平杂质5,4 '-(二溴甲基)-[1,1'-联苯]-2-丙烯腈
Losartan Dibromo Impurity
Olmesartan Medoxomil Impurity 63
4,4-DibroMoMethyl-2'-cyanobiphenyl
2'-Cyano-4-(dibroMoMethyl)biphenyl
2-(4-DibroMoMethylphenyl)benzonitrile
2'-Cyano-4-(dibroMoMethyl)-1,1'-biphenyl
4'-(Dibromomethyl)-[1,1'-Biphenyl]-2-Carbonitrile
[1,1'-Biphenyl]-2-carbonitrile, 4'-(dibromomethyl)-
Irbesartan Dibromomethyl Impurity (2’-Cyano-4-(dibromomethyl)biphenyl)
物理化学性质
制备方法
114772-53-1
209911-63-7
114772-54-2
以2-氰基-4'-甲基联苯为原料合成4-(二溴甲基)-[1,1-联苯]-2-甲腈和4'-(溴甲基)-[1,1'-联苯]-2-甲腈的一般步骤如下：首先，将23g 2-（4-甲基苯基）苄腈（MPB）、22g N-溴琥珀酰亚胺（NBS）和47mg 2,2'-偶氮双（2,4-二甲基戊腈）悬浮于44ml二氯甲烷中，在45至50℃下搅拌反应5小时。反应完成后，加入46ml水，分离有机层（此过程重复三次）。合并有机层并浓缩，随后加入50ml乙腈。再次浓缩溶液，加入50ml乙腈，得到116g 2-（4-溴甲基苯基）苄腈（BMB）的乙腈溶液（产率84%）。接着，将30.1g 2-叔丁氧基羰基氨基-3-硝基苯甲酸甲酯（BAN）、40.8g碳酸钾和160ml乙腈加入上述乙腈溶液中，反应混合物中可能含有未反应的MPB和作为BMB类似物的2-（4,4-二溴甲基苯基）苄腈，在约82℃下搅拌反应约5小时。冷却至室温后，过滤收集沉淀的晶体，浓缩滤液得到2-[N-叔丁氧基羰基-N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯（BBN）。将浓缩物溶于190g甲醇中，滴加106g浓盐酸，加热至回流温度并搅拌2小时。冷却后，通过过滤和滴加收集沉淀的晶体，得到35.1g 2-[N-(2'-氰基联苯-4-基)甲基氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯（MBN）（相对于MPB的收率为76.1%）。参考例4（1）描述了BMB的合成过程：将271kg MPB、256kg NBS、543kg 2,2'-偶氮二（2,4-二甲基戊腈）（ABN-V）和680kg二氯甲烷在45至50℃下回流搅拌，直至HPLC测定BMB的面积百分比超过82%（约2~5小时）。冷却反应液至38~42℃，加入250kg二氯甲烷和540L水，分离有机层，用水层萃取（重复三次）。将二氯甲烷层浓缩至约700L（约2.5倍MPB体积），加入约640kg乙腈，在减压下（约200-450mmHg）保持内部温度45-55℃（理想45-50℃）。再加入约480kg乙腈，减压浓缩至约500L，保持相同温度。最后，加入约480kg乙腈使溶液量达约1100L，得到含BMB、未反应MPB及作为BMB类似物的2-（4,4-二溴甲基苯基）苄腈的乙腈溶液。
参考文献：
[1] Patent: EP1420016, 2004, A1. Location in patent: Page 16; 17-18
[2] Patent: US2006/41147, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 3-4
[3] Patent: EP1683777, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 5
[4] Journal of Organic Chemistry, 2007, vol. 72, # 19, p. 7473 - 7476
[5] Patent: JP2005/82496, 2005, A. Location in patent: Page/Page column 12