287952-67-4

828-27-3

65214-82-6

287952-67-4

一般步骤：将9.72 kg 4-羟基哌啶-1-甲酸乙酯和10.0 L三乙胺溶解于15.0 L甲苯中，并将所得溶液冷却至10℃以下。在25℃以下的温度条件下，向该溶液中缓慢滴加7.07 kg甲磺酰氯，随后在25℃以下继续搅拌1小时。接着，向反应溶液中加入5.00 kg 4-三氟甲氧基苯酚、10 L甲苯、17.7 L 25%氢氧化钠水溶液及6.24 kg 50%四正丁基氯化铵水溶液。将混合物加热回流2小时（内部温度维持在88℃）。反应完成后，冷却混合物，分离并弃去水层。有机层用10 L水洗涤。随后，向洗涤后的有机层中加入14.2 kg氢氧化钾和10 L乙醇，将混合物加热回流4小时（内部温度维持在98℃）。冷却后，进行减压浓缩。向浓缩残余物中加入50 L甲苯，依次用25 L水、25 L盐水和31 L氯化铵水溶液洗涤有机层。洗涤后的甲苯溶液进行减压浓缩。将浓缩残余物溶解于5 L异丙醇、50 L水和2.5 L 25%氢氧化钠水溶液的混合溶剂中，形成均匀溶液，随后将溶液冷却至10℃以下。待晶体析出后，在10℃以下继续搅拌1小时，然后过滤收集沉淀。晶体用15 L水洗涤，并在空气中干燥，最终得到6.67 kg 4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶（分离产率：90.9%）。 1H-NMR（300 MHz，CDCl3）δ ppm：1.41（2H，dddd），1.90（2H，m），2.55（2H，ddd），2.92（2H，ddd），3.33（1H，brs），4.39（1H，tt），7.03（2H，d），7.25（2H，d）。

参考文献：

[1] Patent: US2018/65931, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0135