455957-94-5

794500-76-8

794500-77-9

455957-94-5

1. 将粗产物(3S,4R)-1-(叔丁基)-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-腈和(3R,4R)-1-(叔丁基)-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲腈（4.88kg，18.46mol）溶于正庚烷（约65L），通过减压蒸馏（50-60托，25℃）浓缩至约6L。加入乙醇（15L），继续浓缩至6L，然后用乙醇（14.6L）稀释，得到总体积为20.6L的溶液。 2. 在搅拌下，向上述溶液中缓慢加入50% NaOH水溶液（2.7L，51.15mol），耗时2分钟。将混合物在氮气保护下加热至回流（78-80℃）反应5至6小时，反应进程通过HPLC监测。 3. 反应完成后，冷却至20℃，用乙醇（25.4L）和甲醇（40.6L）稀释，得到总体积为88L的1:1 MeOH:EtOH混合溶液。将溶液冷却至12℃，缓慢加入96% H2SO4（1.42L，25.6mol），保持温度约20℃。 4. 将浆液通过Solka-Floc床（5kg）和无水Na2SO4（4kg）过滤，用1:1 EtOH:MeOH（60L）洗涤。滤液再次过滤后，通过减压蒸馏将溶剂转换为2-丙醇溶液（约15L），期间产物结晶。 5. 将浆液加热至回流（约80℃）2小时，使产物部分溶解。然后冷却混合物至16℃，在5小时内加入MTBE（30.4L，相对于IPA的3体积），形成1:3 IPA:MTBE比例的混合物。 6. 在16-17℃下搅拌3天后，过滤浆液，用12L 1:3 IPA:MTBE洗涤固体。固体在50℃下真空干燥（150托），并用氮气吹扫3天，得到白色结晶固体两性离子1-9。 7. 产物鉴定：HPLC纯度99.97%；对映体过量>99.99%。1H-NMR (400.25MHz, D2O) δ 7.30 (m, 1H), 6.92-6.85 (m, 2H), 4.68 (OH), 3.75-3.66 (m, 3H), 3.45 (bm, 1H), 3.30-3.14 (m, 2H), 1.32 (s, 9H)。13C-NMR (100.65MHz, D2O) δ 176.5, 162.8 (dd, J=123.7,12.6), 160.3 (dd, J=124.5,12.7), 129.9 (dd, J=10.1,5.9), 119.7, 111.7 (dd, J=21.5,3.6), 104.1 (t, J=26.2), 62.0, 51.9, 51.0, 50.6, 41.3, 23.7 (3C)。熔点（DSC）：起始215℃，峰值217℃。元素分析（C15H19F2NO2）：计算值 C, 63.59; H, 6.76; F, 13.41; N, 4.94；实测值 C, 63.50; H, 6.81; F, 13.11; N, 4.91。

参考文献：

[1] Patent: WO2004/92126, 2004, A2. Location in patent: Page 25; 31-32