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实施例261：以3-氧代环丁烷甲酸苄酯为原料合成3-羟基环丁基甲酸苄酯的一般步骤： 1. 将三乙胺（2 mL，14.04 mmol）和苄基溴（1.2 mL，10.0 mmol）加入到3-氧代环丁烷-1-羧酸（1.0 g，8.77 mmol）的THF（10 mL）溶液中，室温下搅拌2小时。加入EtOAc（10 mL），依次用水、1M盐酸和盐水洗涤混合物。有机层用硫酸钠干燥后真空浓缩。通过快速柱层析（FCC）纯化残余物，使用0-15% EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，得到3-氧代环丁烷-1-羧酸苄酯（0.938 g，53%）。 2. 将3-氧代环丁烷-1-羧酸苄酯（0.800 g，3.92 mmol）溶于THF（2.5 mL）和水（2.5 mL）的混合物中，冷却至0℃。加入硼氢化钠（0.051 g，1.96 mmol），室温下搅拌1小时。真空浓缩后，加入EtOAc（10 mL），依次用水和盐水洗涤，有机层用硫酸钠干燥并浓缩。通过FCC纯化残余物，使用0-10% EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，得到3-羟基环丁烷-1-羧酸苄酯（0.715 g，88%）。 3. 将3-羟基环丁烷-1-羧酸苄酯（0.400 g，1.94 mmol）溶于THF（10 mL），加入苯酚（0.547 g，5.83 mmol）和三苯基膦（0.662 g，2.52 mmol）。缓慢加入偶氮二羧酸二乙酯（0.4 mL，2.52 mmol），室温下搅拌24小时。蒸发后，用EtOAc（3×10 mL）萃取，有机层用盐水洗涤并浓缩。通过FCC纯化残余物，使用0-15% EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，得到3-苯氧基环丁烷-1-羧酸苄酯（0.450 g，82%）。 4. 将3-苯氧基环丁烷-1-羧酸苄酯（0.400 g，1.42 mmol）溶于EtOH（10 mL），加入10%钯碳（0.010 g）。在氢气氛围下室温搅拌2小时。过滤后蒸发滤液，通过FCC纯化残余物，使用0-10% EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，得到3-苯氧基环丁-1-羧酸（0.245 g，95%）。 5. 最后，由3-苯氧基环丁-1-羧酸（0.190 g，0.985 mmol）和4-氨基-N-羟基-6-[甲基（苯基）氨基]-1,3,5-三嗪-2-甲脒（0.150 g，0.579 mmol）制备2-N-甲基-6-[5-(3-苯氧基环丁基)-1,2,4-恶二唑-3-基]-2-N-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，方法类似于中间体1的制备（如实施例209所述）。通过FCC纯化残余物，使用10% MeOH的己烷溶液洗脱，得到3-羟基环丁基甲酸苄酯的异构体混合物（0.095 g，42%）。

参考文献：

[1] Patent: WO2012/35023, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 91-92

[2] Patent: US2015/133422, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0473; 0474

[3] Patent: WO2013/74387, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 52

[4] Patent: EP1577301, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 145

[5] Patent: EP1405852, 2004, A1. Location in patent: Page 133