57381-59-6

67-56-1

146328-85-0

57381-59-6

以甲醇和2-氟-5-溴苯甲酸为原料合成5-溴-2-氟苯甲酸甲酯的一般步骤：将5-溴-2-氟苯甲酸（100g，0.457mol）加入到HCl的甲醇溶液（400mL;约11％）中。将悬浮液回流8小时，然后真空蒸发。将残余物溶于苯（500mL）中，溶液用K2CO3水溶液（2×50mL）和水（3×100mL）洗涤，用Na2SO4干燥并真空蒸发，得到5-溴-2-氟苯甲酸甲酯，黄色油状物，产率88％（93.7g）。 将5-溴-2-氟苯甲酸甲酯（154.2g，0.66mol）、无水苯（450mL）、乙炔基（三甲基）硅烷（78.0g，0.79mol）、二异丙胺（100g，0.99mol）和四（三苯基膦）钯（20.0g，0.017mol）置于装有磁力搅拌器和温度计的三颈圆底1升烧瓶中的氩气氛下。将混合物搅拌30分钟，然后冷却至10℃。加入碘化铜（12.5g，0.066mol），将得到的悬浮液在20℃下搅拌2.5小时，然后在60℃下搅拌3小时，最后在室温下静置过夜。此后，将混合物用乙醚（200mL）稀释，过滤分离沉淀物并用乙醚（2×100mL）洗涤。将得到的有机溶液（800mL）用饱和NH4Cl和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。通过色谱法（己烷/乙酸乙酯10：1）在硅胶柱上纯化粗产物，得到含有约13％5-溴-2-氟苯甲酸甲酯的2-氟-5-（2-三甲基甲硅烷基乙炔基）苯甲酸甲酯，产率约为80％（148.1克）。 将2-氟-5-（2-三甲基甲硅烷基乙炔基）苯甲酸甲酯（171.1克，0.684摩尔）、二乙酸汞（12.0克，0.051摩尔）在THF中的悬浮液（400mL）和浓H2SO4（74mL，1.37mol）在50-60℃下搅拌2小时。然后冷却混合物，真空蒸发THF（350mL）。将残余物用乙醚（700mL）稀释并过滤以除去汞盐，将其从酸洗涤。然后将醚溶液用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物（125g），首先用己烷/乙酸乙酯（10：1）混合物洗脱，以除去5-溴-2-氟苯甲酸甲酯的混合物，然后用己烷/乙酸乙酯（1：1）洗脱得到5-乙酰基-2-氟苯甲酸甲酯，75％（90.0g）收率。 将（二甲氧基甲基）二甲胺（92mL，0.69mol）加入到5-乙酰基-2-氟苯甲酸甲酯（90.0g，0.46mol）的甲苯（90mL）溶液中。将混合物回流7小时。在此期间蒸馏出形成甲醇。然后将溶液真空浓缩，通过结晶纯化残余物（115.2g），得到5-（3-（二甲基氨基）丙烯酰基）-2-氟苯甲酸甲酯，为黄色棱晶，产率80％（93.9g）。 将5-（3-（二甲基氨基）丙烯酰基）-2-氟苯甲酸甲酯（50g，0.2mol）、水合肼（11.0g，0.22mol）的甲醇（500mL）溶液在20℃下静置48小时。然后蒸发溶剂，并通过色谱法（乙酸乙酯/己烷1：2）在硅胶柱上纯化残余物，得到22.0g 2-氟-5-（1H-吡唑-3-基）苯甲酸甲酯，其含有杂质。通过从乙醇中结晶纯化。得到2-氟-5-（1H-吡唑-3-基）苯甲酸甲酯，为黄色棱晶，产率为45％（19.9g）。 将2-氟-5-（1H-吡唑-3-基）苯甲酸甲酯（25.2g，0.115mol）在浓HCl（150ml）中回流2小时。然后冷却反应混合物并过滤。将分离的沉淀物用乙醇洗涤，干燥，然后在水（200mL）中回流30分钟以除去痕量的甲酯和HCl。冷却并过滤。将分离的沉淀物用水洗涤并干燥，得到标题化合物，产率为90.7％（21.4g）。

参考文献：

[1] Patent: WO2017/46318, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 54

[2] Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2016, vol. 64, # 18, p. 3533 - 3537

[3] Patent: WO2005/94822, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 44-45

[4] Patent: WO2015/89067, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 123

[5] Patent: WO2008/65508, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 34-35