阿立塞替性质、用途与生产工艺
阿立塞替 (代号 MLN8237)是由千禧制药(Millennium)和武田制药(Takeda)联合研发的一种多靶点小分子化合物。阿立塞替(Alisertib)是一种极光激酶 (Aurora A)、细胞周期和有丝分裂抑制剂。科学研宄表明阿立塞替没有常规化疗药物那样巨大的副作用,是一个更温和的抗癌药物。这是因为该化合物专门针对一个关键酶,避免了损伤骨髓和血液中的健康细胞,并且可能会在更低剂量的情况下比之前研宄测试的药物更有效。
Alisertib (MLN8237)是一种选择性的Aurora A抑制剂,IC50为1.2 nM,作用于Aurora A比作用于Aurora B选择性强200倍以上。Phase 3。
MLN8237作用于Aurora A选择性比作用于结构相关的Aurora B 高200多倍,IC50为396.5 nM, 而对205种其他激酶则没有显著活性。 0.5 μM MLN8237处理MM1.S和 OPM1 细胞,抑制 Aurora A磷酸化,而不影响 Aurora B调节的组蛋白H3磷酸化。MLN8237作用于多发性骨髓瘤(MM) 细胞系,显著抑制细胞增殖,IC50为0.003-1.71 μM。在BM 基质细胞,IL-6和 IGF-1 存在时,MLN8237作用于原代MM 细胞和MM细胞系,抗增殖活性比只有MLN8237单独作用时高很多。0.5 μM MLN8237 作用于原代MM细胞和细胞系,使G2/M 期细胞提高2到6倍,且显著诱导凋亡和衰老,涉及p53, p21 和p27的上调,及 PARP,caspase 3,和 caspase 9的裂解。此外, MLN8237和 Dexamethasone联用具有协同作用,具有强抗MM 功效, 而和Doxorubicin 及Bortezomib联用则具有另外的功能。 0.5 μM MLN8237处理 FLO-1, OE19, 和OE33 食管腺癌细胞系,抑制集落形成,且显著提高多倍体细胞百分数,随后提高G1期细胞百分数,而与 Cisplatin (2.5 μM)联用则效果进一步提高,与单独用药相比,诱导产生更多, TAp73β, PUMA, NOXA, cleaved caspase-3, 和cleaved PARP。
MLN8237口服处理,显著降低肿瘤负担,按15 mg/kg 和30 mg/kg剂量处理肿瘤生长抑制率(TGI) 分别为42%和80%,且与对照组相比,延迟小鼠寿命。 MLN8237 (30 mg/kg) 与Cisplatin (2 mg/kg) 联用作用于FLO-1移植瘤,与单独用药相比,抗癌活性增强,伴随着Ki-67表达受抑制,细胞核p73蛋白和cleaved caspase 3表达增强。
MLN8237 是第一个口服有效的小分子Aurora A激酶选择性抑制剂。
Alisertib (MLN8237)是一种选择性Aurora A抑制剂,无细胞试验中IC50为1.2 nM,作用于Aurora A比作用于Aurora B选择性强200倍以上。Alisertib 可诱导细胞周期阻滞、细胞凋亡与自噬。Phase 3。
Target | Value |
Aurora A
(Cell-free assay)
|
1.2 nM
|
MLN8237作用于Aurora A选择性比作用于结构相关的Aurora B 高200多倍,IC50为396.5 nM, 而对205种其他激酶则没有显著活性。 0.5 μM MLN8237处理MM1.S和 OPM1 细胞,抑制 Aurora A磷酸化,而不影响 Aurora B调节的组蛋白H3磷酸化。MLN8237作用于多发性骨髓瘤(MM) 细胞系,显著抑制细胞增殖,IC50为0.003-1.71 μM。在BM 基质细胞,IL-6和 IGF-1 存在时,MLN8237作用于原代MM 细胞和MM细胞系,抗增殖活性比只有MLN8237单独作用时高很多。0.5 μM MLN8237 作用于原代MM细胞和细胞系,使G2/M 期细胞提高2到6倍,且显著诱导凋亡和衰老,涉及p53, p21 和p27的上调,及 PARP,caspase 3,和 caspase 9的裂解。此外, MLN8237和 Dexamethasone联用具有协同作用,具有强抗MM 功效, 而和Doxorubicin 及Bortezomib联用则具有另外的功能。 0.5 μM MLN8237处理 FLO-1, OE19, 和OE33 食管腺癌细胞系,抑制集落形成,且显著提高多倍体细胞百分数,随后提高G1期细胞百分数,而与 Cisplatin (2.5 μM)联用则效果进一步提高,与单独用药相比,诱导产生更多, TAp73β, PUMA, NOXA, cleaved caspase-3, 和cleaved PARP。
MLN8237口服处理,显著降低肿瘤负担,按15 mg/kg 和30 mg/kg剂量处理肿瘤生长抑制率(TGI) 分别为42%和80%,且与对照组相比,延迟小鼠寿命。 MLN8237 (30 mg/kg) 与Cisplatin (2 mg/kg) 联用作用于FLO-1移植瘤,与单独用药相比,抗癌活性增强,伴随着Ki-67表达受抑制,细胞核p73蛋白和cleaved caspase 3表达增强。
生产方法
以化合物(CAS:1028486-08-9)和8-氯-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3,4-二氢-5H-2-苯并氮杂卓-5-酮为原料,合成4-((9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-苯并[c]嘧啶并[5,4-d]氮杂卓-2-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酸的一般步骤如下:
1. 在反应器中加入化合物6(3.81 kg,15.5 mol)、碳酸钾(4.3 kg,31.1 mol)、化合物9(5.27 kg,14.1 mol)和甲醇(63 L)。
2. 将悬浮液加热至50至55℃,并持续搅拌至少24小时,直至通过HPLC分析确认转化率>96.0%。
3. 在保持温度在50至55℃之间的条件下,加入甲醇(10 L)和水(37 L)。
4. 使用7% w/w的HCl溶液(由7.0 kg浓HCl和24 L水配制)调节混合物的pH至3.0至4.0,同时维持温度在50至55℃之间。
5. 将悬浮液在至少1小时内冷却至20至25℃,并继续搅拌至少60分钟。
6. 过滤所得悬浮液,依次用50至55℃的水(2×26.3 L)和20至25℃的甲醇(2×10 L)洗涤滤饼。
7. 将湿滤饼在45至50℃下进行真空干燥,得到5.85 kg(收率80%)的目标产物式(II)。
产物表征数据:
3/4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 3.82 (s, 6H); MS (ESI) m/z 517.2 (M-H+, 45%)。
参考文献:
[1] Patent: WO2011/103089, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 45
阿立塞替
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