替勃龙性质、用途与生产工艺
替勃龙( Tibolone) ，其有效成分为7-甲基异炔诺酮，口服后迅速代谢成三种化合物而发挥其药理作用。其中3α-OH－替勃龙和3β-OH－替勃龙两种代谢物具有雌激素样活性，而第三种代谢物替勃龙的Δ4 –异构体具有孕激素和雄激素样活性。该药1965年获得专利，1987年在荷兰上市，至今已在91个国家获批用于治疗绝经期综合征，其中55个国家同时获批用于预防绝经后骨质疏松症。
替勃龙(tibolone)是一种组织选择性雌激素活性调节剂(STEARs)，为一种人工合成的类固醇激素。替勃龙本身激素活性很弱，主要依赖于组织局部酶的活性和组织的特异性代谢机制，在不同组织发挥不同的效应。
1.替勃龙可用于子宫肌瘤：一为期3年的研究结果显示，治疗前后肌瘤大小无明显差异。建议子宫肌瘤<3cm的患者可以使用替勃龙，但应定期监测；如果肌瘤>4cm者，若绝经症状严重，应在知情同意下权衡利弊短期使用，并做好定期监测。若发现肌瘤长大，可停止使用。
2.用于子宫内膜异位症：研究显示，卵巢切除的子宫内膜异位症患者，服用替勃龙2.5mg/d，为期一年，盆腔疼痛发生率低于E2/MPA使用者。
3.用于下丘脑促性腺激素释放激素的反向添加：下丘脑促性腺激素释放激素常用于严重的子宫内膜异位症需要抑制卵巢功能的情况，使雌激素低下，骨量丢失，导致骨质疏松，出现明显的绝经症状，潮热、出汗、情绪不稳，使用下丘脑促性腺激素释放激素的同时配伍替勃龙，可以缓解绝经症状，预防骨质疏松的发生，防止骨量减少。
替勃龙可能会导致①突破性子宫出血；②体重增加；③偶有水肿；④有轻度降低HDL作用。
1）7 α-甲基雌甾-5(10)-烯-17β-羟基-3-酮的制备
将1.1 g(8.72 mmol)草酸，24 mL 水投入250 mL四口反应瓶中搅拌溶解。在反应混合物中加入1.0g(3.31 mmol)化合物2 溶于70 mL 甲醇的溶液。于室温搅拌反应1.0 h。反应毕，在搅拌下倾入冰水中析晶，析出化合物2。稍静置过滤，水洗至中性。固体物于50 ℃烘干得0.8 g (2.78 mmol)，收率为84.5 %，HPLC 归一法纯度为87 %。色谱条件：检测波长210 nm：流动相：甲醇-水(85∶15)，mp ：127.0 ～128.5 ℃。
2）3，3-二甲氧基-7 α-甲基雌甾-5(10)-烯-17β-羟基(4)的制备
向装有氯化钙干燥管的100 mL 三口反应瓶中加入2.0 g(6.94 mmol)化合物3 和36 mL 无水甲醇，稍加热助溶。溶解澄清后投入干燥的1.3 g 丙二酸，在20 ～ 25 ℃搅拌反应24 h。反应结束后将反应物降温至5 ℃左右，加入饱和的碳酸氢钠溶液调节溶液pH 7。用二氯甲烷萃取，水洗有机层3 次。分去水层，有机层用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，浓缩至干得化合物4 的粗品2.2 g(6.59 mmol)，收率为95 %，HPLC 归一法纯度为88 %。
3）3，3-二甲氧基-7 α-甲基雌甾-5(10)-烯-17-酮(4)的制备
向250 mL 四口瓶中投入3.4 g 重铬酸吡啶盐，搅拌0.5 h。通N2，将反应物冷却至5 ℃左右，于10min 内倾入1.0 g(2.99 mmol)化合物4 溶于50 mL 二氯甲烷的溶液。撤冷浴，室温搅拌反应18.0 h。反应毕，滤除氧化剂回收。用10 %的氢氧化钠溶液洗涤4 次，饱和盐水洗涤至pH 7。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩出固体，晾干得0.95 g(2.86mmol)化合物5 的粗品。收率为95.6 %。用乙醇重结晶得0.6g 化合物5 的精品。归一法纯度为95 %以上。mp ：125.0 ～ 127.0 ℃。
4）3，3-二甲氧基-7α-甲基雌甾-5(10)-烯-17 β-羟-17α-乙炔基(6)的制备
将25 mL 乙二胺投入100 mL 的四口反应瓶中，用N2置换瓶内空气。向反应瓶中加入已剪成细丝状的1.0 g 锂，搅拌使之溶解。溶解完毕呈深蓝色。通入乙炔气体，于90 ℃反应15 min，80 ℃反应30min。然后降温并继续通乙炔气体使体系为透明褐色溶液。当温度降至32 ～ 35 ℃时，滴加1.4 g(4.22mmol)化合物5 的四氢呋喃溶液。保温滴加0.5 h。滴毕，继续通乙炔气2.0 h。反应毕，将混合物倾入水中，用90 mL 二氯甲烷萃取3 次。合并有机层，水洗有机层至pH 7。有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去二氯甲烷得油状物。加入环已烷，用化铝脱色2.0 h。脱色毕，滤除氧化铝，减压蒸去溶剂得1.4g(13.9 mmol)化合物6 的粗品。收率为92.8 %。HPLC 归一法纯度为92 %。将粗品用异丙醚重结晶得分析纯样品，mp ：141 ～ 143 ℃。
5）替勃龙的制备
将1.0 g(2.79 mmol)化合物6 和33 mL 乙醇投入100 mL 反应瓶中，再缓缓加入1.3 g 草酸溶于5.5mL 水的溶液。于室温反应2.0 h。反应毕，将瓶内混合物于搅拌下倾入37.5 mL 5 %碳酸氢钠溶液，向上述混合物中加入80 mL 水。静置0.5 h，过滤。滤饼洗至中性，出料晾干。将粗品用15 g 硅胶进行色谱过柱，用含痕量吡啶的乙酸乙酯为洗脱剂，接收含产品纯度大于99.5 %洗脱液。控制浴温低于35 ℃浓缩洗脱液至干，得0.6 g 替勃龙。收率为68.7 %。mp ：166 ～ 168 ℃。
用途
雄激素、同化激素类药，用于治疗妇女更年期综合症，还能预防骨质疏松
替勃龙
上下游产品信息
上游原料
下游产品