7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢吲哚-2-酮的一种简便合成的方法

背景技术

7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢吲哚-2-酮是合成溴芬酸钠的重要中间体,溴芬酸钠由日本千寿制药株式会社开发为滴眼液上市,于2000年3月获得日本PMDA批准上市,用于外眼部及前眼部的炎症性疾病对症治疗。

目前7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢吲哚-2-酮的制备方法主要包括以下两种:方法一,美国专利US4126635和Journal of Medicinal Chemistry,1990 33 (8),2296-2304报道了以2-氨基-4’-溴二苯甲酮和2-甲疏基乙酸乙酯为原料,用特戊酰氯催化下环合,再经雷尼镍或锡还原,该路线成环反应条件需要-70℃,工艺较复杂。方法二,欧洲专利EP0221753、Journal of Heterocyclic Chemistry,17(8),1663-4,1980和Journal of Medicinal Chemistry 27(11),1379-1388,1984报道了以对溴苯甲腈和吲哚啉为原料,用三氯化硼和三氯化铝为催化剂,进行Houben-Hoesch反应,再经活性二氧化锰氧化、NBS或N-氯代丁二酰亚胺卤化、磷酸酸水解制备。该路线中缺点是磷酸水解时反应温度高时间长,有红色聚合物导致分离纯化困难。

现有技术中,7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢吲哚-2-酮的制备方法存在着各种不同的缺陷,寻找一种反应条件温和,纯化操作简便，易于工业化生产的工艺路线显然格外重要。

制备方法

一、3,3‑二氯‑7‑(4‑溴苯甲酰基)‑1,3‑二氢‑2H‑吲哚‑2‑酮的制备

称取四氢呋喃9kg、7‑(4‑溴苯甲酰基)吲哚1.0kg和36‑38％盐酸0.1kg，水0.1kg，加入N‑氯代丁二酰亚胺1.5kg，反应4小时后，加纯化水析晶抽滤，滤饼50℃干燥得浅黄固体1.16kg，收率90％。¹H‑NMR(DMSO‑D6,600MHz)δ：7.28(t,1H,J＝7.8Hz)，7.56(dd,1H,J＝7.9Hz)，7.71(d,2H,J＝6.7Hz)，7.80(d,2H,J＝6.7Hz)，7.96(d,1H,J＝7.4Hz)，11.41(s, 1H)。

二、7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢吲哚-2-酮的制备

将上述制备的3,3‑二氯‑7‑(4‑溴苯甲酰基)‑1,3‑二氢‑2H‑吲哚‑2‑酮1kg，四氢呋喃15kg和醋酸0.5kg(3.2equiv)溶解，搅拌下加入锌粉0.675kg(4equv)，40℃反应2小时滤除不溶物后，所得滤液浓缩回收溶剂后加乙酸乙酯打浆得类白色固体7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢吲哚-2-酮0.6kg，收率73％。¹H‑NMR(DMSO‑D6,600MHz)δ：3.59(s,2H)，7.05(t,1H,J＝7.5Hz)，7.33(d,1H,J＝8Hz)，7.48(d,1H,J＝7.3Hz)，7.66(d,2H,J＝6.7Hz)，7.78(d,2H,J＝6.7Hz)，10.36(s,1H)。

参考文献

[1]沈阳海诺威医药科技有限公司. 一种7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备方法:CN202111535125.0[P]. 2022-02-08.