N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氧]喹啉-4-基]氧]苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺

Foretinib (GSK1363089)是一种ATP竞争性的HGFR和VEGFR抑制剂，作用于Met和KDR作用最强，IC50分别为0.4 nM和0.9 nM，对Ron， Flt-1/3/4， Kit， PDGFRα/β和Tie-2作用效果稍弱，对FGFR1和EGFR几乎没有抑制活性。Phase 2。XL880 inhibits HGF receptor family tyrosine kinases with IC50 values of 0.4 nM for Met and 3 nM for Ron. XL880 also inhibits KDR, Flt-1, and Flt-4 with IC50 values of 0.9 nM, 6.8 nM and 2.8 nM, respectively. XL880 inhibits colony growth of B16F10, A549 and HT29 cells with IC50 of 40 nM, 29 nM and 165 nM, respectively. A recent study indicates XL880 affects cell growth differently in gastric cancer cell lines MKN-45 and KATO-III. XL880 inhibits phosphorylation of MET and downstream signaling molecules in MKN-45 cells, while targets GFGR2 in KATO-III cells.A single 100 mg/kg oral gavage dose of XL880 results in substantial inhibition of phosphorylation of B16F10 tumor Met and ligand (e.g., HGFor VEGF)-induced receptor phosphorylation of Met in liver and Flk-1/KDR in lung, which both persisted through 24 hours. Treatment with XL880 (30-100 mg/kg, once daily, oral gavage) results in reduction in tumor burden. The lung surface tumor burden is reduced by 50% and 58% following treatment with 30 and 100 mg/kg XL880, respectively. XL880 treatment of mice bearing B16F10 solid tumors also results in dose-dependent tumor growth inhibition of 64% and 87% at 30 and 100 mg/kg, respectively. For both studies, administration of XL880 is well tolerated with no significant body weight loss. XL880 is developed to target abnormal signaling of HGF through Met and simultaneously target several receptors tyrosine kinase involved in tumor angiogenesis. XL880 caused tumor hemorrhage and necrosis in human xenografts within 2 to 4 hours, and maximal tumornecrosis is observed at 96 hours (after five daily doses), resulting in complete regression.Foretinib (GSK1363089, EXEL-2880, XL-880, GSK089) 是一种ATP竞争性的HGFR和VEGFR抑制剂，对Met (c-Met)和KDR作用最强，在无细胞试验中IC50分别为0.4 nM和0.9 nM。对Ron， Flt-1/3/4， Kit (c-Kit)， PDGFRα/β和Tie-2作用效果稍弱，对FGFR1和EGFR几乎没有抑制活性。Phase 2。

Target	Value
Met (Cell-free assay)	0.4 nM
KDR (Cell-free assay)	0.86 nM
Tie-2 (Cell-free assay)	1.1 nM
VEGFR3/FLT4 (Cell-free assay)	2.8 nM
RON (Cell-free assay)	3 nM

XL880抑制HGF受体家族酪氨酸激酶，对Met和Ron 的IC50 值分别为0.4 nM和3 nM。XL880也会抑制KDR，Flt-1，和Flt-4，IC50值分别为0.9 nM，6.8 nM和2.8 nM。XL880抑制B16F10，A549 和HT29细胞集落生长，IC50分别为40 nM，29 nM和165 nM。一项最近的研究表明，XL880差异性影响胃癌细胞系MKN-45和KATO-III的细胞生长。XL880抑制MKN-45细胞中MET和下游信号分子的磷酸化，而在KATO-III细胞中靶向作用于GFGR2。

XL880(100 mg/kg，单一剂量，口服强喂)很大程度上抑制B16F10肿瘤Met的磷酸化和配体(比如，HGFor VEGF)诱导的肝脏中Met和肺中Flk-1/KDR受体磷酸化，两者都能持续24小时。XL880 (30-100 mg/kg，每天一次，口服强喂)处理导致肿瘤负荷减少。30和100 mg/kg XL880处理后，肺表面肿瘤负荷分别减少50%和58%。XL880处理负荷B16F10实体瘤的小鼠也会导致剂量依赖性肿瘤生长抑制，30和100 mg/kg分别导致64%和87%的抑制。对于这两项研究，XL880给药具有良好的耐受性，并且没有显著的体重损失。 XL880通过Met可以进一步以HGF的反常信号为作用靶点，同时靶向作用于几个参与肿瘤血管生成的受体酪氨酸激酶。XL880给药2到4小时后，引起人异种移植物中肿瘤出血坏死，96小时(给药5天后)观察到最大肿瘤坏死，导致完全的肿瘤消退。

实施例3：N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺（化合物I，形式B）的制备。 3.1：化合物（I），结晶形式B的制备。 [0079] 向干燥的反应器（反应器1）中加入1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸（21.5kg）、THF（76kg）和N,N-二甲基甲酰胺（DMF，0.09kg），在20℃下搅拌直至完全溶解。将反应器冷却至约15℃，并在38分钟内缓慢加入草酰氯（12.7kg），同时控制反应器内部温度低于20℃。加料完成后，用THF（3kg）冲洗转移管线。在约20℃下反应1小时后，向反应器中再次加入草酰氯（0.6kg）和THF（2kg），重复此过程一次。随后，第三次加入更少量的草酰氯（0.13kg）和THF（2kg）。 向另一干燥的反应器（反应器2）中加入水（60L）、K2CO3（11.1kg）、3-氟-4-[(6-甲氧基-7-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}-4-喹啉基)氧基]苯胺（32.5kg，参见CAS Reg. No. 479690-10-3和US2004/0242603）及THF（177kg），调节反应器内容物温度至约15℃。将反应器1中的内容物缓慢加入反应器2中，同时保持反应器2的温度低于20℃。用THF（5kg）冲洗反应器1，并将冲洗液转移至反应器2中。调节反应器2内容物温度至约20℃，反应约3小时。 随后，加入0.8M K2CO3水溶液（171kg）和乙酸异丙酯（119kg），搅拌10分钟，静置分层，弃去下层水相。重复加入0.8M K2CO3水溶液（171kg），混合后静置分层，再次弃去水相。加入水（137kg），混合后静置分层，弃去水相。加入蒸汽活化的粉末状活性炭（Darco G-60，Norit Americas, Inc.，3.4kg）和乙酸异丙酯（3kg），搅拌约2.5小时，然后通过装有硅藻土的过滤器过滤至另一反应器（反应器3）中。用乙酸异丙酯（每次33kg）冲洗反应器2两次，冲洗液通过上述过滤器与反应器3中的物料合并。 在真空下将反应器3中的物料浓缩至约104L，保持温度低于50℃。加入异丙醇（161kg），再次在真空下浓缩至约104L，保持温度低于50℃。重复加入异丙醇（161kg）并浓缩至约100L。将反应器3中的物料加热至约75℃，保持80分钟，然后冷却至约55℃。加入含约1%异丙醇的庚烷（1kg），在约55℃下保持70分钟直至观察到结晶。随后，加入含约1%异丙醇的庚烷（46kg），保持反应器内容物在约55℃下75分钟。 在约5小时内将反应器内容物冷却至约20℃，并在该温度下保持约12小时。进一步冷却至约5℃，保持1小时。将反应器3中的物料转移至过滤干燥器中，用异丙醇（18kg）和庚烷（8kg）的混合物冲洗。在约50℃下干燥约56小时，得到42.8kg（收率89%）的化合物（I）结晶形式B，为灰白色粉末。

参考文献：

[1] Patent: WO2011/9095, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 18-20