溴芬酸钠

溴芬酸钠（Bromfenac Sodium）由日本千寿制药株式会社研发，是一款用于眼科的非甾体抗炎药，具有良好的抗炎活性、镇痛作用和安全性。分别于2000年在日本上市，2005年在美国上市，2009年在中国上市。作为全新一代非甾体抗炎药，溴芬酸钠因其独特的化学结构，使其既是一种强效抗炎药，又是一种可渗透到眼部组织中的亲脂分子，从而增加作用的持续时间。溴芬酸钠的作用强度是其它非甾体抗炎药的10倍；同时，溴芬酸钠滴眼液每天2次的给药方案，相比其他非甾体抗炎药滴眼液每天4次的给药方式，使用方便，患者的依从性高。溴芬酸钠是具有抗炎活性的非甾体抗炎类药物。通过抑制环氧合酶COX-1和COX-2，阻断炎症介质前列腺素的合成，从而消除前列腺素介导的眼内炎症。溴芬酸钠滴眼液被批准用于外眼部及前眼部的炎症性疾病的对症治疗：眼睑炎、结膜炎、巩膜炎、术后炎症等，具有强抗炎活性和高亲脂性，能够促进眼组织的快速吸收，作用时间长，依从性及耐受性更好。Bromfenac Sodium (AHR 10282R)是一种非甾体类抗炎药(NSAID)，具有抗炎活性，通过抑制环氧合酶1和2可阻断前列腺素的合成。

Target	Value
COX1
COX-2

在小鼠体内的乙酰胆碱收缩实验中，Bromfenac (bromfenac sodium)通过口服进入，预处理10分钟，20分钟和300分钟分别比zomepirac有效3.7, 6.5, 2.9倍，比suprofen有效3.4, 6.6, 44.2倍。Bromfenac口服给药时，阻断狗体内疼痛对缓激肽的应答比zomepirac有效5.8倍。Bromfenac抑制牛精囊，兔子子宫，和兔肾髓质微粒体中前列腺素E2和F2α的形成，比indometacin有效6.1~32.8倍。Bromfenac，口服给药，比indometacin更有效的抑制小鼠体内严重的（7.5-20倍）、慢性的（3.8倍）炎症。 Bromfenac (1 毫克/千克, i.v.)在大鼠胆汁中代谢为一个不寻常的结合物，bromfenac N-葡萄糖苷。 Bromfenac表现出快速起效活性（20分钟），在疼痛的小鼠模型中（乙酰胆碱腹部收缩）持续至少4小时。Bromfenac (0.316毫克/千克)给药后，在有炎症的大鼠模型中（角叉菜胶足部水肿)会产生显著的抗炎活性，持续时间高达24小时。Bromfenac口服给药后易吸收，经测试，达到最大血药浓度的最早时间为：小鼠体内20分钟，大鼠体内30分钟。

以7-(4-溴苯甲酰基)吲哚啉-2-酮为起始原料，合成2-(2-氨基-3-(4-溴苯甲酰)苯基)乙酸钠的一般步骤如下：将63g式3化合物与2001g 4.0%氢氧化钠水溶液（配制方法：向1920mL纯水中缓慢加入81g氢氧化钠，充分混合）加入三口反应瓶中。在搅拌下将混合物加热至100℃，反应1小时。反应完成后，冷却体系至室温，进行抽滤，收集滤液。向滤液中加入124g氯化钠，加入后观察到大量固体析出，继续搅拌1小时，随后进行抽滤。用214g饱和食盐水洗涤所得固体。将300mL丙酮转移至三口反应瓶中，加入63mL纯水，加热混合物至81℃，并逐滴加入630mL丙酮。滴加完毕后，冷却体系至室温，进行抽滤。先用200mL体积比为1:10的水-丙酮混合液洗涤，再用300mL丙酮洗涤。将得到的固体转移至三口瓶中，加入60mL纯水，搅拌并加热至70℃使其溶解。溶解后，加入120mL丙酮，过滤，将滤液转移至三口反应瓶中。在搅拌下加入480mL丙酮，随后进行过滤，固体用300mL丙酮洗涤。最终得到63.3g黄色固体，纯度为99.95%，除相对保留时间2.16的杂质外，其他杂质含量为0.05%，未检测到其他杂质，产率为83%。

参考文献：

[1] Patent: CN108569975, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0034; 0039; 0040

[2] Journal of Medicinal Chemistry, 1984, vol. 27, # 11, p. 1379 - 1388

[3] Patent: CN104974057, 2018, B. Location in patent: Paragraph 0056-0061