胞磷胆碱钠

常温下为白色结晶或结晶性粉末,无臭,在水中易溶，在乙醇、丙酮、氯仿中不溶。胞磷胆碱为核酸类衍生物，1956年Geiger在动物试验中发现胞磷胆碱能使脑损伤恢复；1957年Kennedy的研究证实其在脑磷脂质的合成中至关重要，1961年日本武田制药公司开发生产出此产品，并于1988年在我国注册。是目前在临床上用于治疗脑疾病药物中销量最好，在卵磷脂的合成中起着重要作用，通过促进卵磷脂的合成而改善脑功能。实验证明，胞磷胆碱能增强中枢神经系统的去甲肾上腺素和多巴胺水平，从而治疗脑血管病、脑外伤及各种原因引起的认知障碍，并且没有明显副作用。
胞磷胆碱钠能增强脑干网状结构，尤其是与意识密切相关的上行性网状结构激活系统的功能，增强锥体系统的作用，抑制锥体外系的作用，促进苏醒。同时能降低大脑血管阻力，增加大脑血流灌注，促进大脑物质代谢。主要用于治疗颅脑损伤和脑血管意外所引起的神经系统的后遗症，并可用于帕金森氏综合症的治疗，对老年性痴呆症有一定的疗效；用于治疗脑血管和心血管疾病；其它如对延缓衰老，提高学习效果和记忆力等也有一定疗效。Citicoline (CDP-choline) 是细胞膜主要的磷脂--卵磷脂合成的必要中间产物。它能够提高血浆促肾上腺皮质激素水平以及强化血清促甲状腺素水平。

Citicoline是细胞膜磷脂质中的主要成分，是由核糖、焦磷酸酯、胞嘧啶和胆碱组成的复杂的有机分子。Citicoline具有水溶性，其口服生物利用度大于90%。Citicoline对hCMEC/D3没有促有丝分裂和趋化作用。然而，它能显著地增强伤口愈合、球体发芽，强烈诱导基底膜基质中内皮管状结构的形成。Citicoline能够诱导磷酸化ERK1/2的表达。它能保护hCMEC/D3免于细胞损伤/凋亡。Citicoline通过p-ERK1/2和IRS-1相关通路诱导血管新生、改善人脑微血管内皮细胞的生存。

在大鼠再灌注的暂时性缺血模型中，Citicoline可增加神经细胞膜磷脂质、并减少游离脂肪酸的积累，逆转神经功能缺损。该化合物可被快速代谢，代谢产物可参与多种生物合成途径、最后以二氧化碳的形式排泄。在啮齿类动物和狗中，citicoline没有急性和慢性毒性作用。Citicoline可能可以保护缺血性神经元，它具有保护血管、促进血管生成的作用。中枢神经系统用药辅酶。用于急性颅脑外伤和脑术后意识障碍。 急性颅脑外伤和脑手术后意识障碍，对脑中风所致的偏瘫可逐渐恢复四肢的功能，也可用于其他中枢神经系统急性损伤引起的功能和意识障碍，也用于缺血性脑血管病和血管性痴呆.胞啶5‘-双胆碱磷酸(CDP-胆碱)，支持卵磷脂的合成，产生于胆碱-磷酸酯胞苷酰转移酶EC 2.7.7.15；用于研究其在神经康复方面的作用

以2-(((((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)氧基)氧代磷酰基)氧基)-N,N,N-三甲基乙铵为原料，合成2-((((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)氧基)氧化磷酰基)氧基)-N,N,N-三甲基乙烷-1-铵钠盐(1:1)的一般步骤如下：将CMP（100mg，0.31mmol）在DMF（2mL）和三丁胺（150μL，0.62mmol）中的游离酸搅拌悬浮液于50℃加热10分钟，随后冷却至室温。加入CDI（250mg，1.55mmol）后，悬浮液在几分钟内变为澄清溶液。反应混合物在室温下无水条件下搅拌30分钟，随后用无水甲醇（100μL，2.48mmol）处理以水解过量的CDI。30分钟后，加入无水氯化锌（59mg，0.43mmol），随后加入磷酸胆碱溶液（0.77M无水DMF溶液，2mL，1.55mmol）。反应混合物在室温下搅拌24小时。溶剂在真空中蒸发后，通过阴离子交换色谱法纯化CDP-Cho 5。将残余物溶解于水中，用Sephadex DEAE A-25树脂离子交换柱色谱法纯化，采用0-0.5M碳酸氢铵线性梯度洗脱，随后在RP-18上进行色谱分离。通过将核苷酸溶液通过Dowex 50WX8柱，将三乙铵抗衡离子交换为钠离子。冷冻干燥后得到1-（β-D-呋喃核糖基）胞嘧啶-5'-二磷酸胆碱（钠盐），为白色固体（115mg，收率74%）。HPLC：tR = 8.8min（λmax 276nm）；1H NMR（400MHz，D2O）δ 7.86（d，1H，H6，J6-5 = 7.6Hz），6.04（d，1H，H5，J5-6 = 7.6Hz），5.92（d，1H，H10，J10-20 = 4.0Hz），4.31（sl，2H，CH2-O），4.28-4.08（m，5H，H2O H30H40H50和H50b），3.60（t，2H，CH2-N，J = 4.2Hz），3.14（s，9H，CH3）；13C NMR（101MHz，D2O）δ 166.2（s，C4），157.7（s，C2），141.4（s，C6），96.6（s，C5），89.3（s，C10），82.6（d，C40，JC-P = 8.9Hz），74.1（s，C20），69.3（s，C30），65.9（s，CH2N），64.7（d，C50，JC-P = 5.1Hz），59.9（s，CH2O），53.9（s，CH3）；31P NMR（162MHz，D2O）δ 11.35（d，2Jab = 21.4Hz），12.14（d，2Jab = 21.4Hz）；HRMS（ESI）m/z：[M + H]+ C14H26N4O11NaP2计算值511.0971，实测值511.0973。

参考文献：

[1] Tetrahedron Letters, 2014, vol. 55, # 38, p. 5306 - 5310