TTNPB (Arotinoid Acid)

TTNPB (Arotinoid Acid)是有效的RAR激动剂, 抑制与[³H]tRA结合,作用于人类RARα, β, 和 γ, IC50分别为5.1 nM, 4.5 nM,和 9.3 nM。TTNPB以高亲和力结合到核视黄酸受体，抑制[³H]tRA与mRARα, β, 以及γ的结合，其IC50分别为3.8 nM, 4.0 nM, 和4.5 nM。 在使用条件培养基72小时后，TTNPB增加JEG-3细胞中小鼠RARs的转录活性，对mRARα, β,以及γ的EC50分别为2.0 nM, 1.1 nM和0.8 nM。 TTNPB通过诱导G1细胞周期阻滞，抑制正常人体乳腺上皮细胞（HMECs）和雌激素受体-阳性（ER-阳性）乳腺癌细胞的生长。 TTNPB引起ES-D3细胞分化的浓度依赖性减少。TTNPB（0.25毫克/千克）通过诱导细胞凋亡引起MXT-HS和MXT-HI模型的生长抑制。TTNPB (Arotinoid Acid, Ro 13-7410, AGN-191183)是有效的RAR激动剂, 抑制与[3H]tRA结合,作用于人类RARα, β, 和 γ, IC50分别为5.1 nM, 4.5 nM,和 9.3 nM。

Target	Value
RARβ (cell-free assay)	4.5 nM
RARα (cell-free assay)	5.1 nM
RARγ (cell-free assay)	9.3 nM

TTNPB以高亲和力结合到核视黄酸受体，抑制[ 在使用条件培养基72小时后，TTNPB增加JEG-3细胞中小鼠RARs的转录活性，对mRARα, β,以及γ的EC50分别为2.0 nM, 1.1 nM和0.8 nM。 TTNPB通过诱导G1细胞周期阻滞，抑制正常人体乳腺上皮细胞（HMECs）和雌激素受体-阳性（ER-阳性）乳腺癌细胞的生长。 TTNPB引起ES-D3细胞分化的浓度依赖性减少。

TTNPB（0.25毫克/千克）通过诱导细胞凋亡引起MXT-HS和MXT-HI模型的生长抑制。

在10毫升单颈烧瓶中，加入3毫升二氯甲烷，558毫克(E)-4-(2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)丙-1-烯-1-基)苯甲酸乙酯，267毫克对乙氧基羰基苯甲醛和16毫克四丁基溴化铵，搅拌混合。随后加入200毫克氢氧化钠和400毫克氢氧化钠的水溶液，加热至回流状态。反应1小时后，通过HPLC监测反应进程，直至中间体(E)-4-(2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)丙-1-烯-1-基)苯甲酸乙酯的峰面积比例低于5%，停止反应。减压蒸发除去溶剂，向残留物中加入2毫升乙醇、250毫克氢氧化钠和4毫升水，搅拌下加热至回流。继续反应1小时，通过HPLC监测直至原料(E)-4-(2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)丙-1-烯-1-基)苯甲酸乙酯完全消耗。反应完成后，用冰水冷却反应液至40℃，倒入5毫升水中，用0.5N稀硫酸调节pH至2-6，析出固体。在搅拌下加入20毫升二氯甲烷，分离有机层，依次用2×10毫升二氯甲烷和2×20毫升去离子水洗涤。有机层用2克无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩。冷却至-10℃促使白色固体析出，用0.5毫升乙醇洗涤滤饼，50℃下减压干燥，得到目标产物(E)-4-(2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)丙-1-烯-1-基)苯甲酸（279毫克，收率80.1%，HPLC纯度99.1%，MS（MH+）：347.2）。

参考文献：

[1] Patent: WO2007/5568, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 11

[2] European Journal of Medicinal Chemistry, 1980, vol. 15, # 1, p. 9 - 15

[3] Patent: CN102336660, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0058; 0059

[4] Patent: WO2015/188015, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 31-33

[5] Chem.Abstr., 1979, vol. 91, # 140631,