5-溴-2-氟苯酚

112204-57-6

112204-58-7

以5-溴-2-氟苯硼酸为原料合成5-溴-2-氟苯酚的一般步骤：将冷却至-20℃的2,2,6,6-四甲基哌啶（28 mL，165 mmol）的四氢呋喃（400 mL）溶液用正丁基锂（63 mL的2.5 M己烷溶液，157.5 mmol）处理。将混合物冷却至-78℃，然后在10分钟内缓慢滴加1-溴-4-氟苯（16.5 mL，150 mmol），并在-78℃下继续搅拌3小时。随后加入硼酸三异丙酯（40 mL，172.5 mmol），并在-78℃下继续搅拌30分钟。移除冷却浴，待反应内部温度升至-4℃时，加入5 N盐酸（75 mL），并将混合物搅拌至环境温度。在环境温度下搅拌1小时后，蒸发大部分四氢呋喃，将混合物在乙醚（500 mL）和1 N盐酸（500 mL）之间分配。用2 N氢氧化钠（400 mL）萃取有机相，弃去有机相。将水相在冰水浴中冷却，并在15分钟内滴加5 N盐酸（150 mL）。收集所得白色固体，真空干燥，得到5-溴-2-氟苯硼酸（25 g，76%）。将5-溴-2-氟苯硼酸（25 g，114 mmol）的四氢呋喃溶液用35 wt%过氧化氢水溶液（7.8 mL）和4 N氢氧化钠水溶液（1.4 mL）处理。温和的放热反应使内部温度升至40℃。将混合物在环境温度下搅拌14小时，然后加入二氧化锰（200 mg），继续搅拌90分钟。反应混合物通过GF/滤纸过滤，滤液在旋转蒸发器上浓缩。残余物在乙醚（400 mL）和水之间分配，有机相用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。过滤并蒸发至干，得到5-溴-2-氟苯酚（19.7 g，90%），为无色液体。将冰冷却的5-溴-2-氟苯酚（1.91 g，10 mmol）和L-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基甲醇（1.24 g，11 mmol）的四氢呋喃（50 mL）溶液在10分钟内用偶氮二甲酸二异丙酯（3.03 g，15 mmol）和三苯基膦（3.93 g，15 mmol）处理。将混合物在环境温度下搅拌12小时，然后加入冰醋酸（1 mL）。反应混合物真空浓缩，残余物在乙酸乙酯和0.01 N氢氧化钠溶液之间分配。有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到油状物。通过硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯（20-50%）梯度的异己烷洗脱。含产物的馏分浓缩后，残余物在异己烷与10%乙醚中研磨，得到4-(5-溴-2-氟苯氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑（1.9 g，66%），为白色固体。将2-(8-氟咪唑[1,2-a]吡啶-7-基)丙-2-醇与4-(5-溴-2-氟苯氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑反应，得到2-{8-氟-3-[4-氟-3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基甲氧基)苯基]咪唑[1,2-a]吡啶-7-基}丙-2-醇，为灰白色固体。

参考文献：

[1] Patent: WO2003/99816, 2003, A1. Location in patent: Page 72

[2] Patent: WO2004/41826, 2004, A1. Location in patent: Page 35-36

[3] Tetrahedron, 2005, vol. 61, # 27, p. 6590 - 6595

[4] Patent: WO2006/76246, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 86-87

[5] Patent: US5068403, 1991, A