硝酸异山梨酯

硝酸异山梨酯于 1946 年在瑞典上市，商品名为 Harrical，剂型为片剂和软膏，50 年代美国化学家也独立合成了 硝酸异山梨酯 在美国上市的商品名为 Isordil 从此后硝酸异山梨酯 在全世界被广泛应用。硝酸异山梨酯(ISDN)又名消心痛，硝酸脱水山梨醇酯、硝酸异山梨酯等。

对硝酸酯作用机制的研究也表明其抗心绞痛的作用机制是复杂的，总的来说硝酸异山梨酯抗心绞痛的作用机制有以下几个方面：（1）降低心肌耗氧量。硝酸酯扩张静脉血管，增加静脉容量，从而减少回心血量，心容积减少，心肌壁张力降低，射血时间缩短；另外，舒张动脉血管，降低左心室后负荷，从而达到降低心肌耗氧量的目的。（2）心肌血流重分布，有利于缺血区的灌注。硝酸酯选择性扩张大的冠脉输送血管，增加缺血区流量；降低左室充盈压，增加心内膜供血，改善左室顺应性；还可刺激生成侧枝，使已有的侧枝开放，增加营养血流灌注缺血区。（3）在动脉粥样硬化或急性缺血时，内皮细胞不能释放 NO 及 PGI；却加速血小板聚集及血管内皮细胞释放收缩性物质。外源性硝酸酯可补充内源性NO 的不足，还能促进 PGI 的释放，硝酸酯本身具有显著抗血小板聚集和抗血栓形成的作用。已知 NO 是重要的生物信使分子和效应分子，硝酸酯类即是 NO 供体药之一。

本品主要用于冠心病长期治疗及预防血管痉挛型和混合型心绞痛，也适用于心肌梗死后的治疗及慢性心衰的长期治疗。硝酸异山梨酯口服后吸收完全，但肝脏首过效应较为显著，被代谢成2-单硝异山梨酯和 5-单硝异山梨酯。血浆半衰期为 30～60min，因为显著的首过效应和短的半衰期，硝酸异山酯更适合制成缓释制剂。硝酸异山梨酯缓释制剂的吸收相显著延长，达峰时间推后，峰浓度较低，血浆中硝酸异山梨酯及其代谢物的浓度随时间变化平缓，其血液动力学效应表现较平稳。可克服普通制剂的“突释”引起的病人不适，而且硝酸异山梨酯 缓释制剂可减少用药次数，提高顺应性。山梨醇溶液经脱水环合，与硝酸酯化而得。具体如下：于装有搅拌器、温度计的反应瓶中，加入发烟硝酸50g，浓硫酸7.5g，搅拌下冷却至10℃，慢慢滴加由脱水山梨醇10g固体与1mL水微热溶解得到的液体，保持反应液温度在10～15℃，加完后保温反应2h。搅拌下将反应物倒入7倍量的冰水中，充分搅拌析晶。抽滤，水洗至中性，干燥，得粗品。将粗品加入1.5倍量的95%的乙醇中，加热溶解，活性炭脱色回流30min。趁热抽滤，冷至10℃以下，抽滤析出的结晶，乙醇洗涤，低温干燥，得硝酸异山梨醇酯，收率70%。较硝酸甘油轻。常见有头痛、面部潮红、眩晕、恶心，有时发生体位性低血压，偶有皮疹甚至剥脱性皮炎。白色结晶性粉末。熔点70℃，易溶于氯仿、丙酮，略溶于乙醇，微溶于水。无臭。爆炸性比硝酸甘油小。该品为速效、长效硝酸酯类抗心绞痛药物，作用与硝酸甘油相同，主要用于心绞前的预防发作，也可用于缓解症状。冠状动脉扩张剂，用于治疗心绞痛山梨醇溶液经脱水环合、与硝酸酯化而得。易燃固体中毒口服-大鼠 LD50: 747 毫克/公斤; 口服-小鼠 LD50: 1050 毫克/公斤皮肤-兔 500 毫克/24小时 轻度遇热, 火焰可燃; 热分解排出有毒氮氧化物烟雾库房低温通风干燥; 防火; 与氧化剂分开存放水, 二氧化碳, 泡沫, 干粉