波齐替尼

Poziotinib (HM781-36B)是一种新型口服癌细胞抑制剂，用于治疗NSCLC、乳腺癌和胃癌，且具有靶向性的酪氨酸激酶小分子抑制剂。对于吉非替尼和厄洛替尼耐药性EGFR L858R/T790M双突变细胞有很强的抑制作用。 Poziotinib (HM781-36B)和5-氟脲嘧啶，铂化合物，紫杉醇或吉西他滨的联合使用对于2号人体表皮(HER2)的过度表达显示出很好的协同抑制效果，是继第二代酪氨酸激酶抑制剂阿法替尼之后的一种新型第三代抗肿瘤细胞抑制剂。Poziotinib (HM781-36B)是一种不可逆的泛-HER抑制剂，对HER1，HER2，和HER4的IC50分别为3.2 nM，5.3 nM和23.5 nM。Poziotinib符合二室模型一级消除动力学，半衰期6.6小时，平均分布体积164升，平均表观清除率34.5升每小时，口服1.75小时后达到血药浓度峰值。随餐或空腹不影响Poziotinib的血药浓度。患者的体重对Poziotinib的吸收和血药浓度有影响。Poziotinib特异性抑制HER2扩增的胃癌细胞生长，并抑制EGFR的磷酸化和下游信号级联放大的关键组分，比如STAT3，AKT 和ERK。Poziotinib也会通过激活HER2扩增的胃癌细胞中线粒体途径，诱导细胞凋亡和G1细胞周期阻滞。此外，在HER2诱发的和HER2非扩增的胃癌细胞中，Poziotinib与化疗剂发挥出协同作用。Poziotinib (HM781-36B, NOV120101) 是一种不可逆的泛-HER抑制剂，对HER1，HER2，和HER4的IC50分别为3.2 nM，5.3 nM和23.5 nM。Poziotinib可诱导凋亡和G1细胞周期阻滞。Phase 2。

Target	Value
HER1 (Cell-free assay)	3.2 nM
HER2 (Cell-free assay)	5.3 nM
HER4 (Cell-free assay)	23.5 nM

Poziotinib特异性抑制HER2扩增的胃癌细胞生长，并抑制EGFR的磷酸化和下游信号级联放大的关键组分，比如STAT3，AKT 和ERK。Poziotinib也会通过激活HER2扩增的胃癌细胞中线粒体途径，诱导细胞凋亡和G1细胞周期阻滞。此外，在HER2诱发的和HER2非扩增的胃癌细胞中，Poziotinib与化疗剂发挥出协同作用。

在负荷N87人胃癌异种移植物的裸鼠体内，Poziotinib (0.5 mg/kg p.o.)单独使用显著抑制肿瘤生长，Poziotinib 与 5-FU联合使用显示出更有效的肿瘤抑制。此外，在各种EGFR和HER-2依赖性肿瘤异种移植模型，包括erlotinib敏感的HCC827 NSCLC细胞，erlotinib耐药的NCI-H1975 NSCLC细胞，HER-2过表达的Calu-3 NSCLC细胞，NCI-N87胃癌细胞，SK-Ov3卵巢癌细胞和EGFR过表达的A431表皮样癌细胞中，HM781-36B显示出优良的抗肿瘤活性。

以波齐替尼中间体4-(3,4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇（12g，34mmol）和化合物（CAS:1620740-65-9）4-甲基苯磺酸1-丙烯酰基哌啶-4-基酯（16g，51mmol）为原料，加入步骤（1-1）中制备的K2CO3（9.4g，68mmol）和二甲基乙酰胺（DMAc，300mL）混合。将反应混合物加热至70℃，并在此温度下搅拌24小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯（300mL）萃取，随后用水（300mL）洗涤。分离有机层，并在减压下浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯使其固化，经过滤和干燥后，得到目标产物1-(4-((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-6-喹唑啉基)氧基)-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮（12.8g，产率：77%）。1H-NMR（300MHz，DMSO-d6）δ9.65（bs，1H），8.40（s，1H），7.88（s，1H），7.64-7.56（m，2H），7.24（s，1H），6.89-6.80（m，1H），6.15-6.08（m，1H），5.70-5.66（m，1H），4.78（m，1H），3.94（s，3H），3.87（m，2H），3.48（m，2H），2.03（m，2H），1.70（m，1H）。

参考文献：

[1] Patent: WO2014/116070, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 10-11