Asciminib

Asciminib对多种单催化位点突变，包括T315I突变，显示出强大的活性，这些突变曾导致对传统TKIs的耐药性。与常规TKIs不同，Asciminib通过靶向BCR-ABL1酪氨酸激酶的肉豆蔻酰基口袋，而不是ATP结合位点，从而抑制癌细胞的增殖。

Asciminib是一种用于治疗血液恶性肿瘤，包括携带费城染色体阳性（Ph+）慢性髓性白血病（CML）的药物。适用于治疗至少接受过2种TKIs治疗的成人Ph+ CML慢性期（CML-CP）患者，以及携带T315I突变的Ph+ CML-CP成人患者。Asciminib的副作用可能包括疲劳、头痛、恶心、贫血和血小板减少等，但通常被认为是安全且可耐受的。

Asciminib盐酸盐的合成以溴烟酸酯30.3为原料。30.3可以通过手性吡咯烷醇30.2与氯烟酸酯30.1的SNAr反应制备。30.3与硼酸酯30.4的铃木交叉偶联反应在50 公斤的规模上得到吡唑烟酸酯30.5，随后在叔丁醇钾的存在下用苯胺30.6的游离碱处理，从硼酸酯30.4得到30.8，收率为79-87%。四氢吡喃基的脱保护作用是通过暴露于MeOH中的37% HCl溶液实现的，游离碱在用氢氧化钠调节pH值后结晶，收率为76%。然后加入盐酸生成盐酸Asciminib（30），并从MeOH和MTBE中获得高收率的结晶。

Asciminib (ABL001)是一种有效的、选择性的ABL1变构抑制剂，Kd值为0.5-0.8 nM，与ABL1的十四酰口袋结合。

Target	Value
Abl1 (Cell-free assay)	0.45 nM

ABL001是一种有效的、选择性的BCR-ABL抑制剂，对多数突变型都具有活性，如T315I。ABL001与ABL1的调节位点的结合，在野生型ABL中，这一位点通常是被一个肉豆蔻酰基团所占据。ABL001通过不同于其他靶向催化位点的抑制剂机理抑制了ABL激酶活性。它与BCR-ABL激酶区域的口袋结合，正常状态下，这一区域为ABL1的十八烷基化N端所占，一旦与BCR结合，作用于ABL1自我调节功能的十八烷基化N端丢失。ABL001通过结合这一空白位点，模拟了十八烷基化N端的作用，从而恢复了激酶活性的负向调控功能。浓度为1-10 nM的ABL001可选择性地抑制CML和Ph+ ALL细胞的生长；而即使在浓度高达1000倍以上时，BCR-ABL-阴性细胞不受ABL001的影响。ABL001与ABL的肉豆蔻酰口袋结合的离解常数Kd为0.5-0.8 nM，诱导失活的C端螺旋构象。ABL001对所检测的60多种激酶没有活性，其中包括SRC；同时对G蛋白偶联受体、离子通道、核受体和转运体也没有活性。因此ABL001具有高选择性。

在KCL-22小鼠移植瘤模型中，ABL001具有有效的抗肿瘤活性，能够引起完全的肿瘤消退，并与pSTAT5抑制效果呈浓度依赖性关系。ABL001具有中等的口服吸收度、体内体积分布和半衰期。它作为单药进行给药时，能够诱导临床的抗肿瘤活性，在既往多次化疗的CML（慢性髓细胞性白血病）患者中耐受良好。至于其药代动力学、药效学，在小鼠、大鼠和狗中单次静脉注射1mg/kg, 2mg/kg和1mg/kg的ABL001，血浆清除率（CL）分别为12, 16和6 mL/min/kg。在小鼠和狗中，单次静脉注射1 mg/kg ABL001，T _1/2term 分别为1.1和3.7小时。在大鼠中，单次静脉注射2 mg/kg，T _1/2term 为2.7小时。对小鼠和大鼠口服以30 mg/kg ABL001后，其口服生物利用度分别为35%和27%；而在狗中，口服以15 mg/kg ABL001，口服生物利用度为111%。