双氢青蒿素

双氢青蒿素为青蒿素衍生物，对疟原虫红内期有强大且快速的杀灭作用，能迅速控制临床发作及症状。对抗氯喹、抗哌喹恶性疟具有同样药效。本品毒性较低，生殖毒性方面，动物实验发现，在小鼠妊娠感应期给药可增加吸收胎的发生，但无致畸作用。口服吸收好，口服本品2mg/kg，tmax为1.33h，Cmax为0.71μg/ml。临床用于各型疟疾，尤其用于对氯喹、哌喹耐药的脑型、病情凶险的恶性疟的抢救。
双氢青蒿素是1973年屠呦呦为鉴定青蒿素化学结构中具有羰基而创制的第一个青蒿素还原衍生物，后续有陆续开发了蒿甲醚，青蒿琥酯等重要的青蒿素衍生物，其重要意义不仅在于由此确证了羰基的存在；而且通过双氢青蒿素的创制成功，而在青蒿素结构中引进了羟基。用近7年时间把双氢青蒿素及其片剂再开发成为2个新一代拥有自主产权的“一类新药”，其药效高于青蒿素10倍，具有更突出的“高效、速效、安全、剂量小、研制简便，特别是毒性极低”等优点，成为当前青蒿素类药物之优选药，获1992年度全国十大科技成就奖。
以上信息由Chemicalbook的瑶瑶编辑整理。白色针状结晶，无臭，味苦。在三氯甲烷中易溶，在丙酮中溶解。在甲醇或乙醇中略溶，在水中几乎不溶。熔点145～150℃。青蒿素是从中药青蒿中提取的一种抗疟药，是以我国科学家中国中医研究院中药研究所研究员屠呦呦为首的科研组于1972年发现的原始创新药物，被公认为“抗疟药研究史上新的突破”!不仅解决了国际上棘手的抗氯喹恶性疟治疗问题，而且为研制新药开辟了一条新的途径。1979年获国家发明奖。1986年中国中医研究院中药研究所获第一个一类新药的《新药证书》[(1986)第X—01号]。是当前中国被国际承认的惟一创新药物。在建国“五十周年成就展”的科技馆及社会事业馆中展出，并称之为“从传统中药开发新药的典范”。
双氢青蒿素片是一种理想的口服治疗药，药效不仅胜于青蒿素，通过临床杀虫速度比较，还表明双氢青蒿素片虽口服途径给药但已赶上注射用青蒿琥酯，且优于肌肉注射的蒿甲醚，而在毒性、复燃率及研制成本方面均低于二药。
双氢青蒿素的药理作用与青蒿素类似，青蒿素对鼠疟原虫红内期超微结构的影响主要是使其膜系结构发生变化。该药首先作用于食物泡膜、表膜、线粒体，其次是核膜、内质网。此外，对核内染色质也有一定影响。可能是作用于食物泡膜，阻断了疟原虫营养摄取的最早阶段，使疟原虫较快出现氨基酸饥饿，迅速形成自噬泡，并不断排出体外，损失大量胞浆和营养物质，而又得不到补充，因而很快死亡。其作用方式主要是干扰疟原虫的表膜-线粒体功能。通过其内过氧化物(双氧)桥，经血红蛋白分解后产生的游离铁所介导，产生不稳定的有机自由基及/或其他亲电子的中介物，然后与疟原虫的蛋白质形成共价加合物，而使疟原虫死亡。体外培养的恶性疟原虫对氚标记的异亮氨酸的摄入情况也显示其起始作用方式可能是抑制原虫蛋白合成。通过青蒿素及其相关衍生物的制备并结合鼠疟药效，中医研究院中药研究所屠呦呦的科研组率先开展构效关系研究并掌握了其规律，发现在青蒿素化学结构中过氧基团是抗疟的主要活性基团。过氧基团被破坏，抗疟活性即消失。而在保留过氧基团的前提下，内酯环的羰基还原成羟基 (即双氢青蒿素) 可以增效; 而在羟基上引进乙酰基，抗疟活性则可以进一步提高。提示在保留过氧基团的情况下，修饰部分结构可以改变其理化性质并提高生物活性。因此双氢青蒿素的创制和构效关系规律的发现，为创制新药提供了新的思路，为国内、外全面开展青蒿素衍生物研究打开了新的局面。可出现外周网织红细胞和白细胞一过性降低，转氨酶升高。双氢青蒿素哌喹有恶心、呕吐、腹痛、腹泻和食欲不振等，以及头晕、头痛、皮疹、皮肤瘙痒等。双氢青蒿素哌喹片为双氢青蒿素和磷酸哌喹的复方制剂，两者组合有增效作用。用于各种类型疟疾的症状控制，尤其是对抗氯喹的恶性及凶险型疟疾有较好疗效。1，对本品过敏者禁用。
2，孕妇、哺乳期妇女用药时应暂停哺乳慎用。
3，少数患者可出现皮疹、欲排便感、头晕、头痛、腹痛、腹泻及网织红细胞短暂下降; 偶发房性期前收缩、一度房室传导阻滞。
4，双氢青蒿素为疟疾治疗药，不作预防药使用。易溶于氯仿，溶解于丙酮，略溶于甲醇或乙醇，几乎不溶于水。 来源于中药青蒿抗疟药；抗银屑病；抗炎剂。一种艾蒿属植物提取物，具有抗炎作用。

以青蒿素为原料合成(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-三甲基十氢-3H-3,12-环氧[1,2]二氧杂庚环[4,3-i]异苯并吡喃-10-醇的一般步骤如下：在氮气保护下，将LiBHEt3溶液（1M的四氢呋喃溶液）通过注射器缓慢滴加到青蒿素（200mg，0.71mmol）溶解于无水四氢呋喃（20mL）的溶液中。反应过程中通过水浴或冰水浴维持反应混合物温度恒定。通过薄层色谱（TLC）监测反应进度，直至青蒿素完全消耗（约5-10分钟）。随后，分批加入乙酸的THF溶液（20体积%，每次100μL或50μL）以淬灭反应，调节反应混合物的pH至5-6。将反应混合物在减压下浓缩至干。干燥后的残余物用乙酸乙酯和蒸馏水进行萃取分离。分离有机相后，水相再用乙酸乙酯萃取两次。合并所有乙酸乙酯萃取液，用无水硫酸钠干燥6小时。干燥后的有机相经过滤，减压浓缩至干，得到白色片状目标产物。

参考文献：

[1] Molecules, 2011, vol. 16, # 6, p. 4527 - 4538

[2] Journal of the Chemical Society. Perkin Transactions 1, 2001, # 19, p. 2421 - 2429

[3] Patent: WO2013/38206, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 10; 11

[4] Journal of the American Chemical Society, 2011, vol. 133, # 7, p. 2076 - 2079

[5] Organic Process Research and Development, 2007, vol. 11, # 3, p. 336 - 340