阿德福韦

捷克科学院的有机化学与生物化学研究所的科学家首先合成了阿德福韦，不久美国吉利德科学公司对其进行研发，期望研制成一种抗艾滋病毒药物，但1999年11月，美国专家组建议美国食品药品监督管理局否决此药的申请，因为其剂量在60毫克到120毫克时可能会引起肾中毒，美国食品药品监督管理局采纳了专家组的建议。美国吉利德科学公司虽然终止了阿德福韦治疗艾滋病毒的研究，但从新开始了用于治疗乙肝的研究。在10毫克的低剂量下，阿德福韦对治疗乙肝有效，2002年9月20日，美国食品药品监督管理局批准阿德福韦以商品名Hepsera治疗乙肝。第二年，在欧洲也获得审批通过。
阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBV DNA多聚酶（逆转录酶）；一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数（Ki）是0.1μM，但对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，Ki值分别为1.18μM和0.97μM。核苷类抗乙肝病毒的药物拉米夫定，被广泛地利用于抗乙肝病毒，也已使广大的乙肝患者获益。但人们在享受它的疗效的同时，也渐渐地发现了一个不可忽视的问题——病毒突变，即乙肝病毒发生了变异，使机体对拉米夫定产生了耐药性，不再服从拉米夫定的治疗，以致体内的病毒数量升高。多项研究表明：阿德福韦酯这种新药在用于乙肝病毒的治疗后，暂未发现耐药性的产生，可以很好地弥补拉米夫定的这一不足之处。
阿德福韦酯是一种新型的抗乙肝病毒药物，为阿德福韦（一种腺嘌呤磷酸酯化合物）的前体，属腺嘌呤核苷类。阿德福韦酯在体内可迅速水解为阿德福韦，这样能被机体较好地吸收利用，从而发挥较好的抗病毒作用。而阿德福韦虽然也具有抑制乙肝病毒的作用，但口服后在肠道中吸收利用率不太理想。
阿德福韦酯除了具有抗乙肝病毒的作用外，还具有抗人类免疫缺陷病毒（爱滋病病毒）的作用。因此，在服用阿德福韦酯前，应检查患者体内有没有爱滋病病毒，以避免用药后产生耐药性的爱滋病病毒株。乙型病毒性肝炎是我国肝硬化患病人群的最主要因素，也是导致肝功受损和肝功能衰竭的主要原因。因此，对有病毒复制的肝硬化患者的治疗，除了抗肝纤维化的药物外，有效的抗病毒治疗相当重要。
阿德福韦酯在2～3个月才能发挥其抗病毒作用。对于病情进展较快的重度慢性乙肝(包括慢性重型肝炎，肝硬化失代偿)，阿德福韦酯组不能快速抑制病情进展，联合治疗也许会更有益，当采用阿德福韦酯与拉夫米定联合治疗，治疗52周后，患者的病毒学指标、生化学指标等都有所改善。
如果用于治疗慢性乙型肝炎时，用药治疗12周后，患者血清中的乙肝病毒数量可显著降低；治疗36周后，e抗原可开始转阴。
研究还发现，阿德福韦酯用于治疗已对拉米夫定产生耐药性的慢性乙型肝炎患者，也有一定疗效。研究表明，在肝移植前后，对拉夫米定产生耐药性的慢性乙型肝炎患者，用药治疗48周后，可明显改善患者的病毒学指标、生化指标等。
上述接受阿德福韦酯治疗的慢性乙型肝炎患者，在治疗后，暂未发现对阿德福韦酯产生耐药性。肾毒性是阿德福韦酯临床应用中最引人关注的问题。在全球Ⅲ期临床研究以及后续研究中，一般定义肾毒性为确认血清肌酐较基线升高≥0.5mg/dl，且血清磷<1.5mg/dl；该研究的3年数据显示，HBeAg阳性患者治疗144周中无一例发生肾毒性；HBeAg阴性患者有3例（2.4%）出现血清肌酐升高，但未合并血磷降低，随后（2例停药、1例继续用药）指标均恢复正常。
慢性乙型肝炎肝移植患者，在移植前后服用阿德福韦酯，一部分出现血清肌酐升高，但大多伴其他多重危险因素，例如使用免疫抑制剂和（或）其他肾毒性药物，导致很多患者在阿德福韦酯治疗前就有潜在的肾功能损害，其中大部分在调整剂量后仍能安全服用阿德福韦酯，约2%的患者因严重肾功能损害而停药。196例YMDD变异阳性的移植后慢性乙肝患者，在接受阿德福韦酯治疗中出现肾毒性的比例为13%，但这些患者均接受了环孢霉素或他克莫司治疗，其中13例治疗前已存在并发症，8例已出现肾功能不全，4例有失代偿性肝硬化，2例同时接受其他肾毒性药物治疗。
因此，基于在代偿性慢性乙肝患者中长达3年的研究结果，以及在肝移植患者中的研究结果显示，阿德福韦酯10mg/日的安全性与安慰剂组相似，未发生有临床意义的肾脏事件。对于同时服用肾损药物的患者，在用药前和用药期间应严密监测肾功能指标，并谨慎使用；对有肾功能损害的患者应按内生肌酐清除率（ml/分）来调整给药间期。常会出现以下不良反应，如乏力、头痛、腹痛、恶心、胀气、腹泻和消化不良等。
可产生肾毒性。因此，在服用阿德福韦酯时应密切观察肾功能的情况，特别是那些已经存在肾脏疾病的患者。
可引起血中乳酸增多，使体内酸碱平衡失调，从而引起代谢紊乱。
停药后，可引起肝炎加重，出现肝脏肿大、肝区疼痛等情况。用作抗病毒药

以((2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸二乙酯为原料合成((2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)磷酸的一般步骤如下：在10L三颈烧瓶上安装机械搅拌器和温度计。依次向烧瓶中加入1.4kg（4.26mol）的((2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基)甲基)膦酸二乙酯（中间体III）和8L乙腈，随后加入三甲基甲硅烷基溴。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加热回流2小时。反应完成后，通过减压蒸馏去除溶剂。向残留物中加入5L水，搅拌混合物，并用25%氢氧化钠溶液调节pH至3.2-3.4。将混合物加热回流2小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并过滤。滤饼通过水重结晶纯化，并在70℃下真空干燥8小时，得到9-(2-磷甲氧基乙基)腺嘌呤，为白色结晶固体粉末，产量1.07kg，收率86.3%，熔点298-300℃。

参考文献：

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[2] Patent: CN104387421, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0032-0034

[3] Patent: CN106317115, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0035; 0036; 0039; 0040; 0046; 0047; 0048

[4] Patent: CN106699814, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0024-0025

[5] Green Chemistry, 2012, vol. 14, # 8, p. 2282 - 2288