盐酸鲁拉西酮

lurasidone（鲁拉西酮）是一种非典型抗精神病药物，由住友制药发现和开发。与其他现有的抗精神分裂症药物相比，鲁拉西酮具有独特的化学结构，据信对多巴胺D2、5-羟色胺（5-HT2A）、5-羟色胺（5-HT7）受体均具有亲和力，在这些受体中具有拮抗作用。此外，鲁拉西酮对5-羟色胺（5-HT1A）受体具有部分激动作用，对组胺H1或毒蕈碱M1受体无明显的亲和力。与在精神分裂症中有效的其它药物一样，卢拉西酮的作用机制是未知的。 已经表明，通过2型中枢多巴胺（D2）和2型5HT2A受体（5HT2A）受体拮抗作用的组合介导精神分裂症中卢拉西酮的功效。盐酸鲁拉西酮是有机合成中间体和医药中间体，可用于实验室研发中有机合成过程和化工医药合成过程中。LATUDA是一种非典型的抗精神病药，用于治疗精神分裂症患者。在成年精神分裂症患者的四个6周对照研究中建立功效。Lurasidone (SM-13496)是一种非典型的抗精神病药物，抑制D2， 5-HT2A， 5-HT7， 5-HT1A和去甲肾上腺素α2C，IC50分别为1.68 nM， 2.03 nM， 0.495 nM， 6.75 nM和10.8 nM。

Target	Value
5-HT7	0.495 nM
D2 receptor	1.68 nM
5-HT2A	2.03 nM
5-HT1A	6.75 nM
noradrenaline α2C	10.8 nM

Lurasidone剂量依赖性拮抗多巴胺刺激的人多巴胺D2L受体上[35S]GTPγS结合，KB 值为2.8 nM。Lurasidone拮抗CHO/h5-HT7细胞中5-HT刺激的cAMP积累，KB值为2.6 nM。Lurasidone部分刺激[35S]GTPγS结合到人5-HT1A受体的膜制剂上，最大作用为33%。Lurasidone剂量依赖性增加大鼠额叶皮层和纹状体中DOPAC/多巴胺比率。

Lurasidone抑制MAP诱导的功能亢进，该作用能够持续8小时以上，以2.3 mg/kg，0.87 mg/kg，1.6 mg/kg，和5.0 mg/kg的剂量治疗时，ED50值分别为1小时，2小时，4小时和8小时。Lurasidone (1 mg/kg–10 mg/kg)剂量依赖性抑制大鼠条件性回避反应，ED50为6.3 mg/kg。Lurasidone剂量依赖性抑制大鼠体内TRY诱导的前爪阵挛发作和p-CAMP诱导的体温过高，ED50分别为5.6 mg/kg 和 3.0 mg/kg。Vogel 冲突试验中，Lurasidone (0.3 mg/kg–30 mg/kg)剂量依赖性显著增加大鼠受到惊吓的次数，MED为10 mg/kg。Lurasidone (3 mg/kg, 2周)显著抑制嗅球切除大鼠的多动症。Lurasidone (700 mg/kg–1000 mg/kg)剂量依赖性略微延长小鼠体内环己烯巴比妥(麻醉)诱发的翻正反射损失的持续时间。 Lurasidone (30 mg/kg, p.o.)显著剂量依赖性逆转大鼠体内MK-801诱导的被动反应回避的衰减。Lurasidone (3 mg/kg p.o.)有效逆转MK-801诱导的大鼠在水迷宫测试中的学习障碍。在径向臂迷宫测试中，Lurasidone (3 mg/kg p.o.)有效逆转MK-801诱导的参考记忆受损，并且适度而不显著地减弱MK-801诱导的工作记忆受损。 Lurasidone (10 mg/kg)治疗增加大鼠前额皮质和海马体(较小程度)中总BDNF mRNA水平。Lurasidone (10 mg/kg)显著增加大鼠前额皮质中成熟BDNF蛋白质的水平，而不影响海马体提取物中神经营养因子(前体和成熟形式)的蛋白水平。

以(3aR,7aR)-4'-(苯并[d]异噻唑-3-基)八氢螺[异吲哚-2,1'-哌嗪]-2-鎓 甲磺酸盐（中间体4，28.8 kg，66.2 mol）和(3aR,4S,7R,7aS)-rel-六氢-1H-4,7-桥亚甲基异吲哚-1,3(2H)-二酮（中间体5，12.0 kg，72.8 mol）为原料，碳酸钾（11.0 kg，79.7 mol）作为碱，悬浮于甲苯（270 L）中。将所得悬浮液在105℃下加热回流15小时，反应进程通过UPLC监测。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，加入水（90 L）进行淬灭。分离有机相和水相，有机相浓缩至较小体积。随后，用异丙醇中的盐酸处理浓缩后的有机相，得到目标产物(3aR,4S,7R,7aS)-2-(((1R,2R)-2-((4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基)环己基)甲基)六氢-1H-4,7-甲桥异吲哚-1,3(2H)-二酮盐酸盐（Lurasidone hydrochloride，34.4 kg，产率98.3%，HPLC纯度99.49%）。

参考文献：

[1] Patent: WO2015/56205, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 14

[2] Patent: WO2013/121440, 2013, A1