N-[2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-丙基脲

KRN 633是一种ATP竞争性的VEGFR1/2/3抑制剂，IC50为170 nM/160 nM/125 nM，微弱抑制PDGFR-α/β和c-Kit，对细胞中FGFR-1， EGFR和c-Met的磷酸化没有抑制作用。

Target	Value
VEGFR3	125 nM
VEGFR2	160 nM
VEGFR1	170 nM
PDGFRα	965 nM
c-Kit	4330 nM

KRN 633是新型喹唑啉尿素衍生物, 强抑制VEGFR-1, VEGFR-2 和VEGFR-3，IC50分别为170 nM,160 nM和125 nM,对非受体酪氨酸激酶, 如PDGF受体(PDGFR)-α和-β,c-Kit, 乳腺肿瘤激酶,及内膜内皮细胞激酶酪氨酸激酶的抑制效果不明显， IC50分别为965, 9,850, 4,330, 9,200, 和 9,900 nM。KRN 633 作用于HUVECs，有效抑制配体VEGF诱导的VEGFR-2磷酸化，IC50为1.16 nM。KRN 633作用于内皮细胞，抑制VEGF依赖的,但是非bFGF依赖的MAP 激酶磷酸化,作用于ERK1 和 ERK2，IC50 分别为3.51 nM和 6.08 nM。KRN 633 抑制VEGF驱动的 HUVECs 增殖，IC50为14.9 nM, 3 μM KRN633只稍微阻断 FGF驱动的增殖。 KRN 633通过抑制Akt和ERK磷酸化信号通路而抑制低氧诱导的HIF-1α转录激活，这种作用存在浓度依赖性，IC50 为3.79 μM。

虽然KRN633在体外对多种癌细胞没有毒性，但是在体内，KRN633具有较强抗癌活性，因为其在肿瘤血管形成和血管渗透性方面的抑制效果。KRN633按100 mg/kg剂量每天处理A549,LC-6-LCK,HT29,Ls174T,LNCap和Du145细胞, 明显抑制肿瘤生长，按100 mg/kg 剂量每天处理两次HT29肿瘤，肿瘤生长抑制率达~90%。 KRN 633 按300 mg/kg剂量口服给药妊娠中期小鼠，降低供应到胎儿组织的血量，因为胎盘和胎儿器官中血管形成减少，因此，提高诱导胎儿宫内生长限制(IUGR)的风险。

实施例62 N-[2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-丙基脲的合成步骤如下：将2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯胺（5.13 g）溶解于氯仿（100 mL）和三乙胺（50 mL）的混合溶剂中。随后，向该溶液中缓慢加入三光气（4.59 g）的氯仿（3 mL）溶液。反应混合物在室温下搅拌30分钟。接着，向反应体系中加入正丙胺（2.74 g），继续搅拌2小时。反应完成后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，随后用氯仿进行萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩除去溶剂。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，以氯仿/甲醇（50:1, v/v）为洗脱剂，得到目标产物N-[2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-丙基脲4.14 g，产率为64%。产物的结构通过1H-NMR（DMSO-d6, 400 MHz）和质谱（ESI-MS）进行确认。1H-NMR数据：δ 0.91（t, J = 7.3 Hz, 3H），1.41-1.53（m, 2H），3.05-3.12（m, 2H），3.97（s, 3H），3.99（s, 3H），6.99（t, J = 5.4 Hz, 1H），7.22（dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz, 1H），7.38（s, 1H），7.46（d, J = 2.9 Hz, 1H），7.54（s, 1H），8.04（s, 1H），8.20（d, J = 9.3 Hz, 1H），8.55（s, 1H）。质谱数据：m/z 417（M++1）。

参考文献：

[1] Patent: EP1153920, 2001, A1