乐伐替尼甲磺酸盐

乐伐替尼甲磺酸盐是乐伐替尼的甲磺酸盐，乐伐替尼是由日本卫材公司研发的一款多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其具有新颖的结合模式，除抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关酪氨酸激酶外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体的激酶活性，如VEGF-1、VEGF-2 和VEGF-3 等。

乐伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，它可能对多种癌症起作用，因此卫材还在进行乐伐替尼用于其它癌症的研究，如肝细胞癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、淋巴瘤、卵巢癌等等，经药渡数据检索，与乐伐替尼相关的临床研究信息有62项。2017年7月，卫材向美国FDA和欧洲药品管理局提交了乐伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌的上市申请。临床试验中，乐伐替尼用于中晚期肝细胞癌优于目前的标准治疗药物索拉非尼。

Lenvatinib Mesylate (E7080)是一种合成、具有口服活性的 tyrosine kinase 的抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR1-3)，成纤维细胞生长因子受体(FGFR1-4)，血小板衍生生长因子受体(PDGFRα)，干细胞因子受体(Kit (c-Kit))，并在转染过程中重新排列(RET (c-RET))。甲磺酸来伐替尼具有潜在的抗肿瘤活性。

Target	Value
c-RET ()
VEGFR2 (Cell-free assay)	4.0 nM
VEGFR3 (Cell-free assay)	5.2 nM
VEGFR1 (Cell-free assay)	22 nM
PDGFRβ (Cell-free assay)	39 nM

实施例3：4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐的合成。在20℃至35℃下，将4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺（23.0kg）溶解于甲磺酸（5.44kg）和乙酸（150L）的混合溶液中。随后，向溶液中进一步加入甲磺酸（777g），并在35℃或更低的温度下过滤，用乙酸（11.5L）洗涤滤饼。将滤液温度调整至25℃至45℃，加入1-丙醇（46.0L）和晶种（230g），然后缓慢加入1-丙醇（161L）和23%乙酸异丙酯（115L）。将混合溶液冷却至15℃至25℃，过滤析出的晶体，并用1-丙醇和乙酸异丙酯的混合溶液（1-丙醇浓度：33v/v%）洗涤。将湿晶体与乙醇（173L）混合，在20℃至60℃下搅拌3小时。过滤收集晶体，用乙醇洗涤后，在80℃或更低的温度下减压干燥，得到4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐（27.5kg，产率：94%）。

参考文献：

[1] Patent: US2017/233344, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0151; 0152

[2] Patent: EP1698623, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 17

[3] Patent: EP1698623, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 18