鲁比前列酮

鲁比前列酮只能用于18岁以上的成人女性，儿童及成年男性禁用。鲁比前列酮为一局限性氯离子通道激活剂，可选择性活化位于胃肠道上皮尖端管腔细胞膜上的2型氯离子通道(CIC-2)，增加肠液的分泌和肠道的运动性，从而增加排便，减轻慢性特发性便秘的症状，且不改变血浆中钠和钾的浓度。有1429例患者参加的临床试验中，服用本品24拜9，bid，常见不良反应为胃肠道症状，其中恶心发生率为13.2%，呈剂量依赖性，与食物同服可降低其发生率; 腹泻发生率为3.4%，与剂量无关。对电解质无明显影响。其他还有晕厥、震颤、感觉异常、味觉异常、僵直、无力、疼痛、水肿、哮喘、呼吸痛、咽喉发紧、精神紧张、面红、心悸、食欲减退等。对本品过敏和机械性肠梗阻病史者禁用。孕妇及哺乳期妇女慎用。避免高温和潮湿，室温下放置。Lubiprostone 是一种胃肠药，用于治疗突发性慢性便秘。Lubiprostone诱导T84单层细胞强大的分泌反应。Lubiprostone诱导对EP4受体敏感的T84细胞的cAMP水平上升。 Lubiprostone诱导大鼠和人胃纵肌的收缩，这种作用被EP1受体拮抗剂抑制，但不被EP3或EP4受体拮抗剂抑制。在大鼠和人类结肠环形肌中，Lubiprostone也减少了电刺激，神经收缩。 与非选择性激动剂分泌的PGE2（1 mM）相比，尽管较低的I（sc）反应，Lubiprostone（1 mM）刺激TER在较高水平。Lubiprostone显著降低粘膜到浆膜（3）H-标记的甘露醇的通量到对照组织中的水平，并恢复occludin的定位以紧密连接。 Lubiprostone引起T84细胞的I（SC）的最大升幅。Lubiprostone诱导碘外流的增加，是forskolin的80%。Lubiprostone激活T84细胞中氯（-）分泌，通过环磷酸腺苷，蛋白激酶A ，并通过增加顶膜CFTR蛋白。 Lubiprostone，施加到小肠粘膜中，以8个浓度梯度，浓度范围从1-3000纳米，以浓度依赖性的方式唤起Isc的增加，EC50为42.5 nM。Lubiprostone施加到结肠的黏膜，以8个浓度梯度，浓度范围从1-3000纳米，以浓度依赖性的方式唤起Isc的增加，EC50为31.7 nM。Lubiprostone诱导小鼠肠一氯化镉（2）-insensitive分泌反应，但不影响CFTR空小鼠引起肠道Cl（-）分泌。http://baike.baidu.com/link?url=KvBeInJ7cuGH45fH6C68R7ENhx8RpkKnf983k_VQy-zuLFfIyvQT9rAudDlOMzTAWI9mzaNjg2pOZH97jZC0PVdZ4ng7Q6w0kVicggGR0JggSdf9ms5OhqUH0BzHS8JiFeac0rbyI4qD4a6IEQxGJq
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以化合物（CAS: 1236109-40-2）为原料合成7-((1R,2R,3R)-2-(4,4-二氟-3-氧代辛基)-3-羟基-5-氧代环戊基)庚酸的一般步骤如下：将（Z）-7-[（1R，2R，3R）-2-（（E）-4,4-二氟-3-氧代-1-烯基）-3-（苯基甲氧基）-5-氧代环戊基]-5-庚烯酸（10，其中R1为苯基，R2和R3为氢，R6为氢，9b位与9b2位之间的键为双键）溶于乙酸乙酯（5mL）中，加入10％钯碳（5mg）。将悬浮液在大气压下氢化10小时。反应完成后，通过Celite过滤混合物。粗产物用乙酸乙酯/庚烷重结晶，得到Lubiprostone，为结晶物质，产率70％。高分辨质谱（ESI+）[M + NH4]+分子式：C20H36F2NO5：计算值m/z：408.25561 amu，实测值：408.25626 amu。

参考文献：

[1] Patent: WO2010/83597, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 54-55