地诺孕素

地诺孕素(dienoest)是近几年新上市的一种选择性黄体激素类药物，可通过特异性结合乙烯去甲睾酮和孕酮衍生物，发挥稳定子宫内膜组织的作用。有研究发现，肿瘤坏死因子(TNF)。和白细胞介素(IL-8)在子宫内膜异位症患者体内有升高趋势。

地诺孕素是一种混合孕激素，同时具有19-去甲睾酮衍生物和孕酮衍生物的双重性质;因此其兼备了天然和合成孕激素的药理学优点，具有很高的孕激素活性。Harada等进行的一项大型随机、双盲、安慰剂对照临床试验显示，地诺孕素2mg/d服用24周后，其改善子宫内膜异位症相关下腹痛、腰痛及性交疼痛等症状的疗效与布舍瑞林相当，但引起阴道流血、骨密度降低等不良反应率明显降低，且耐受性更佳。

地诺孕素是一种混合孕激素，同时具有天然和合成孕激素的药理学优点。地诺孕素有很高的孕激素活性，其口服半有效剂量为0.11mg/kg。地诺孕素的内分泌药理学特性非常理想，它因仅结合于孕激素受体，故无雌激素、抗雌激素和雄激素活性，抗促性腺激素作用(抑制促卵泡激素和黄体激素的分泌)亦很弱。口服地诺孕素吸收完全且迅速，绝对生物利用度大于90%，达到最大血清和血浆浓度的时间分别约为2和l~2小时。在血浆中，约10%的地诺孕素以游离形式存在，此生物活性部分的比例较之黄体酮(0.5~4%)相比是相当高的。血浆中另90%的地诺孕素则与血浆白蛋白结合。 地诺孕素主要通过芳香化和11β-羟基化被代谢，代谢物在给药24小时内即自尿中迅速消除。地诺孕素的血浆半衰期较其它孕激素短，仅6.5~l2小时，故每天给药亦无蓄积性，此性质也较左炔诺孕酮更优。地诺孕素（Dienogest）是一种人工合成避孕药物，属于19-去甲睾酮类孕激素，具有很强的孕激素和抗雄激素的活性。该药可通过影响精子的能量代谢而降低精子活力。
地诺孕素由德国Schering公司研发成功，由于其强大的排卵抑制作用而应用于口服避孕。它具有疗效确切、毒副作用小等特点，正在成为口服避孕的首选药物。地诺孕素与雌二醇（人造雌激素）一起用于避孕。激素避孕通过防止卵巢释放卵子和降低受精机会发挥作用。它也影响子宫衬阻止卵子植入。女性可以遵照医嘱服用这种药片降低怀孕机会。
使用地诺孕素和雌二醇有可能引起一些副作用，这些不良反应包括乳房触痛，月经期之间轻微出血和头痛等。还有患者报告说有恶心，腹痛或腹胀，以及体重增加等问题。此外，这种药还会让一些人长痤疮，全身乏力和腹泻。
更严重的副作用需要马上治疗，这包括呼吸急促，严重胸痛，突然部分或完全失明等。偶尔还会出现持续腿痛，异常头痛和说话困难等症状。此外，黄疸，麻木或虚弱也需要看医生。

以17α-氰基甲基-17β-羟基-雌甾-5(10)-烯-3-酮（142g，0.45mol）为原料，将其溶解于850ml吡啶中，搅拌并冷却至20-25℃，形成均匀溶液。随后，缓慢加入三溴化吡啶（150g，0.47mol）在640ml吡啶中的溶液，控制反应温度逐渐升至50℃。反应混合物在此温度下持续搅拌1小时。反应完成后，将混合物缓慢倒入由320ml浓硫酸和5600ml水组成的搅拌混合液中，以淬灭反应。析出的晶体经过滤分离，并在60℃以下进行真空干燥。粗产物通过丙酮重结晶纯化，最终得到116g（收率83%）目标化合物2-((8S,13S,14S,17R)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊基[a]菲-17-基)乙腈。产品经HPLC分析显示活性成分含量不低于97%，4-溴-二烯葡萄糖杂质不超过1%。该化合物的熔点为210-213℃，比旋光度[α]20D为-318°（c=1%，二氯甲烷）。

参考文献：

[1] Zeitschrift fur Chemie, 1986, vol. 26, # 10, p. 371 - 371

[2] Patent: WO2007/66158, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 9

[3] Arzneimittel-Forschung/Drug Research, 1980, vol. 30, # 3, p. 401 - 406

[4] Patent: US2010/298585, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 3, 4