2-碘-3-氟-4-氯苯胺

1018450-35-5

1018450-37-7

以(4-氯-3-氟-2-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯为原料合成4-氯-3-氟-2-碘苯胺的一般步骤： 1. 将化合物103（110.0g，0.296mol）加入到3L四颈圆底烧瓶中，该烧瓶配备有顶置式搅拌器、回流冷凝器、水浴、250ml加料漏斗、内部温度探针和氩气入口。 2. 向烧瓶中加入乙醇（900ml）并将混合物冷却至50℃。 3. 缓慢滴加盐酸（37％，145.9ml），控制内部温度低于15℃。 4. 将反应混合物加热至50-55℃，维持2小时，随后通过HPLC方法（试验20，MeOH）分析确认原料（Rt 6.73min）完全转化为产物（Rt 5.44min）。 5. 将反应液冷却至50℃，逐步加入NaOH溶液（80.0g溶于1000ml水，加入865ml），保持温度低于150℃，并监测pH至中性。 6. 将混合物转移至单颈烧瓶中，于4℃下储存15小时。 7. 在35℃下真空浓缩，除去总计970ml馏出物，得到含有沉淀固体的无色溶液。 8. 将浆液冷却至40℃，保持1小时，随后真空过滤固体，并用4℃的乙醇:水（1:4，200ml）洗涤。 9. 在35℃下真空干燥72小时后，得到不纯的化合物104（80g，收率99％，254nm下纯度95％）。 10. 将固体溶解于热（60℃）乙醇（450ml）中，趁热过滤以除去不溶性细小物质。 11. 将滤液在35℃下真空浓缩至175ml，随后在3-4小时内缓慢滴加水（70ml），缓慢冷却至40℃并继续搅拌0.5小时。 12. 真空过滤，用40℃的乙醇:水（3:2，100ml）洗涤，并在35℃下真空干燥，得到化合物104，为橙色针状晶体（70.5g，收率88％，272nm下纯度98％）。 13. 从母液中回收第二批产物，为浅黄色固体（4.6g，收率5％，272nm下纯度98％）。 14. 合并两批产物，总收率为93％。 化合物104的理化性质： - 分子式：C6H4ClFIN - 分子量：271.45 g/mol - HPLC分析（试验20，MeCN）：Rt 5.44min; 272nm下纯度98％ - 熔点：80.5-81℃ - ESI+质谱：m/z 271.9 [M+H]+ (65％); 312.9 [M+MeCN+H]+ (100％) - 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 5.69 (2H, s, 2xN-H), 6.55 (1H, d, Ar-H), 7.18 (1H, t, Ar-H) - 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO): δ 70.97, 71.24 (CI), 104.03, 104.25 (C-Cl), 110.14, 110.17 (CH), 129.90 (CH), 150.09, 150.14 (CN), 155.45, 157.82 (CF) - 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO): δ -91.60 (1F, d)

参考文献：

[1] Patent: WO2008/42240, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 112; 114-115

[2] Organic Process Research and Development, 2010, vol. 14, # 5, p. 1248 - 1253

[3] Patent: WO2017/48612, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 37; 38