替加环素

替加环素是广谱甘氨酰四环素类抗菌药物，广泛覆盖G+球菌、G-杆菌、MRSA、ESBLS阳性的肠杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌及多药耐药的鲍曼不动杆菌。

替加环素用于治疗金黄色葡萄球菌（Staph aureus）和鲍曼不动杆菌等耐药细菌的感染。替加环素又称9-叔丁基甘氨酰氨基米诺环素或丁甘米诺环素，是一种新型的广谱活性的静脉注射用抗生素，属９-叔丁基甘氨酰胺米诺环素衍生物，为第一个甘氨酰环素类抗生素，是为解决早期四环素的抗药性而研发的，于1995年6月得到美国FDA批准上市。虽然其结构类似米诺环素，但是分子结构改变后不仅其抗菌活性大大提高，而且与其他四环素类药物比较，细菌对之不易产生耐药性，对有抗药性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有活性。
替加环素的作用机制与四环素类抗生素相似，都是通过与细菌30S核糖体结合，阻止转移RNA的进入，使得氨基酸无法结合成肽链，最终起到阻断细菌蛋白质合成，限制细菌生长的作用。但替加环素与核糖体的结合能力是其他四环素类药物的5倍。说明本品抗细菌耐药性的能力优于其他四环素类药物。替加环素的抗菌谱包括革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌，体外实验和临床试验显示，替加环素对部分需氧革兰氏阴性菌(如弗氏枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、产酸克雷伯氏菌和肺炎克雷伯氏菌、鲍曼氏不动杆菌、嗜水汽单胞菌、克氏枸橼酸杆菌、产气肠杆菌、出血败血性巴斯德菌、黏质沙雷菌和嗜麦芽寡养单胞菌等)敏感。铜绿假单胞菌对替加环素耐药。替加环素可以作为多药耐药菌一线药物治疗失败后的选择，而且还是对青霉素过敏或不能耐受其他药物治疗患者新的治疗选择。
用于18岁及18岁以上复杂皮肤和皮肤结构感染或者复杂腹内感染患者的治疗，包括复杂阑尾炎、烧伤感染、腹内脓肿、深部软组织感染及溃疡感染。在临床试验中，替加环素引起的最常见不良事件为恶心和呕吐，其发生时间通常在治疗头1～2天之内，程度多为轻中度。在阳性药对照临床试验中，复杂皮肤和皮肤结构感染患者应用替加环素治疗时，其恶心和呕吐的发生率分别为35%和20%;应用万古霉素/氨曲南治疗时，恶心和呕吐的发生率分别为8.9%和4.2%。复杂腹内感染患者应用替加环素治疗时，其恶心和呕吐的发生率分别为25.3%和19.5%;应用万古霉素/氨曲南治疗时，恶心和呕吐的发生率分别为20.5%和15.3%。Tigecycline (GAR-936) 是一种甘氨酰环素类抗生素，具有抑菌作用，是一种蛋白质合成的抑制剂，通过与细菌的 30S核糖体 亚基结合，从而在原核翻译过程中阻止氨酰tRNA进入核糖体的A位点。Tigecycline 可通过下调PI3K-AKT-mTOR途径诱导自噬。

Tigecycline避开Tet(A-E)外排泵，Tet(A-E)外排泵是大多数肠杆菌科细菌和不动杆菌对四环素和二甲胺四环素获得性耐药的原因。被Tet(M)蛋白质修饰的细菌核糖体，通常是在革兰氏阳性球菌和淋病奈瑟氏菌中，会使所有可获得抗生素失效，Tigecycline能够与其结合而不会失效。 Tigecycline仍易受变形菌族和铜绿假单胞菌染色体编码的多药外排泵的攻击，也会受到Tet(X)，在拟杆菌属中发现的，虽然很少的一个四环素降解的单加氧酶的攻击。Tigecycline对肠球菌，葡萄球菌，和链球菌的MICs大多为0.06-0.25毫克/升，分布规律几乎没有斜交。Tigecycline易被氧化，如果将储存时已被氧化的药物加到液体培养基，或者含有药物的培养基在接种前储存，Tigecycline的MIC值，尤其是最敏感的菌株，可能会提高。Tigecycline是四环素特异性外排泵的不良底物，并且它会粘附于被Tet(M)蛋白质修饰的细菌核糖体。Tigecycline对多种革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体，包括多药耐药株都具有活性。Tigecycline能有效抗抗许多革兰氏阳性和阴性生物体，包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌，耐万古霉素的肠球菌，和耐广谱β内酰胺酶的大肠埃希氏菌和肺炎克雷伯氏菌。Tigecycline对需氧菌和厌氧菌具有广谱抗菌活性。Tigecycline是一个广谱的蛋白抑制抗菌剂，能够抗对其他抗生素耐药的菌株。在体外试验中，测试耐甲氧西林以及甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌菌株表明，Tigecycline具有抗GISA的活性(MICs ，90% 离体测试菌株被抑制[MIC90s]，0.5 -1 微克/毫升)。Tigecycline对所有肺炎链球菌菌株具有0.25微克/毫升的MIC90s为，并且对测试的所有肺炎链球菌菌株具有相似活性。

在患有骨髓炎的兔子模型中，Tigecycline作为抗菌剂能够抗耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MSSA），并且在患有嗜肺军团菌肺炎的豚鼠体内，其能够发挥出良好的，但不卓越的活性。每天两次50 mg/kg Tigecycline的给药频率对小鼠没有毒性作用。Tigecycline在体内对抑制NSCLC生长有效，主要是通过减少肿瘤细胞的增殖和增加其凋亡。

在室温下，将25 mL N,N-二甲基乙酰胺和10.0 g 9-氯乙酰氨基环素（CAS:156263-28-4）与1.5当量的叔丁胺（TBA）加入三颈烧瓶中。向悬浮液中加入9.05 g叔丁胺和3.0 g碘化钠，将反应混合物在50℃下搅拌2小时。反应完成后，将混合物转移至Schlenk反应器中，并用250 mL二氯甲烷和250 mL水稀释。通过逐滴加入浓盐酸将pH调节至8.29±0.1。搅拌5至10分钟后，分离有机层和水层。在用250 mL二氯甲烷洗涤水层两次之前，用0.1 N氢氧化钠溶液将pH调节至8.0±0.1。合并有机层，用250 mL水洗涤三次，期间通过滴加0.1 N盐酸或0.1 N氢氧化钠溶液维持pH在8.0。随后，将有机层通过槽纹滤纸过滤，并在旋转蒸发仪上于40℃浓缩。将残余物用100 mL二氯甲烷溶解，重新转移至Schlenk反应器中。通过缓慢加入120 mL正庚烷，使替加环素在几分钟内结晶。将悬浮液在室温下搅拌3小时，随后在5℃下静置过夜。过滤收集固体产物，用冷的二氯甲烷/正庚烷（3:7，v/v）混合液洗涤，真空干燥过夜，得到8.2 g（产率92%）结晶形式X1的替加环素。产物经HPLC分析显示纯度为98.8%（面积百分比），C4-差向异构体含量为0.6%；GC分析显示正庚烷残留量为13.21%。

参考文献：

[1] Patent: WO2009/92680, 2009, A2. Location in patent: Page/Page column 7

[2] Patent: WO2008/66908, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 10

[3] Patent: WO2006/128150, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 14-15

[4] Patent: WO2009/70799, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 10

[5] Patent: WO2006/130418, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 67-68; 69-70