4,5-二氟-1-茚酮

412961-26-3

628732-11-6

以2,3-二氟苯丙酸为原料合成4,5-二氟-1-茚酮的一般步骤如下： 1. 氢化反应：将2,3-二氟肉桂酸（2.8g，15.2mmol）溶于乙醇（100mL），在室温下使用H2（气球）和10% Pd/C（0.3g）作为催化剂进行氢化反应16小时。反应完成后，通过硅藻土（Celite）过滤，蒸发溶剂，得到3-(2,3-二氟苯基)丙酸，为固体，收率98%。 2. 酰氯化反应：在0℃下，将3-(2,3-二氟苯基)丙酸（2.7g，14.4mmol）溶于CH2Cl2，加入草酰氯（8.7mL，2M于CH2Cl2中）和几滴DMF。反应混合物在室温下搅拌2小时。倾析出深色残余物，真空除去溶剂。残余物溶于CH2Cl2（20mL），加入至CH2Cl2（25mL）中的AlCl3（1.92g，14.4mmol）混合物中。混合物在50℃加热16小时。反应完成后，倒入冰水中，分离水相，用CH2Cl2萃取。合并有机层，依次用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物通过硅胶色谱法纯化，用20% EtOAc:己烷洗脱，得到4,5-二氟-1-茚酮（中间体TWENTY-2），收率68%。 3. Reformatsky反应：将4,5-二氟-1-茚酮（中间体TWENTY-2）（1.36g，8.10mmol）溶于苯（20mL）和乙醚（20mL）中，加入少量碘晶体、溴代乙酸乙酯（1.4mL，12.3mmol）和锌粉（1.60g，24.4mmol）。混合物在室温下加热至70℃反应16小时。冷却后，通过硅藻土（Celite）过滤，蒸发滤液。残余物（(4,5-二氟-1-羟基-茚满-1-基)乙酸乙酯）溶于苯中，加入催化量的对甲苯磺酸（pTsOH），在Dean-Stark分水器中加热回流16小时。冷却后，用酸水溶液和乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，通过硅胶色谱法用10至15%乙醚:己烷纯化，得到E-和Z-(4,5-二氟-1-亚茚基)乙酸乙酯（中间体TWENTY-3）的混合物，为固体。 4. 氢化反应：将E-和Z-(4,5-二氟-1-亚茚基)乙酸乙酯（中间体TWENTY-3）（1.1g）溶于EtOAc（25mL），在室温下使用10% Pd/C（0.16g）和H2（气球）进行氢化反应16小时。过滤，蒸发滤液，得到(4,5-二氟-1-茚基)乙酸乙酯。 5. 还原反应：将(4,5-二氟-1-茚基)乙酸乙酯（1.1g，4.58mmol）溶于THF（60mL）和MeOH（1mL），加入LiBH4（0.21g，8.5mmol），在65℃反应5小时。冷却后，真空除去THF，用EtOAc和饱和NaHCO3稀释，分离各层。有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到2-(4,5-二氟-1-茚基)乙醇（中间体TWENTY-4），为透明无色油状物，收率88%。 6. 最终步骤：按照方法SEVENTEEN，使用2-(4,5-二氟-1-茚基)乙醇（中间体TWENTY-4）合成4-(4,5-二氟-1-茚基甲基)-1,3-二氢-咪唑-2-硫酮（化合物156）。

参考文献：

[1] Patent: WO2003/99795, 2003, A1. Location in patent: Page 114, 115

[2] Journal of Medicinal Chemistry, 2003, vol. 46, # 3, p. 399 - 408