海曲泊帕
海曲泊帕 性质
海曲泊帕（海曲泊帕乙醇胺片）是恒瑞医药自主研发的新一代口服、小分子、非肽类血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），用于治疗既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性原发性免疫性血小板减少症（ITP）成年患者以及对免疫抑制治疗（IST）反应不佳的重型再生障碍性贫血（SAA）成年患者。
海曲泊帕是二代小分子、非肽类TPO-RA，化学结构与艾曲泊帕、阿伐曲泊帕等同类产品不同，是化学药品1类新药。海曲泊帕与艾曲泊帕、阿伐曲泊帕等小分子TPO-RA类似，也是一种可识别血小板生成素受体（TPO-R）跨膜结构域的口服小分子制剂。它可与TPO-R的跨膜区相结合，从而激活TPO-R依赖的STAT、PI3K和ERK信号转导通路，刺激巨核细胞增殖和分化，促进血小板生成。因海曲泊帕与TPO-R跨膜区结合不同于内源性血小板生成素（TPO）与胞外区结合的作用机制，故不会与内源性TPO产生竞争，且理论上二者具有协同效应。另外，海曲泊帕的小分子、非肽类化学结构也决定了其不具有肽类TPO-RA（如罗米司亭）的免疫原性。海曲泊帕和阿伐曲泊帕、艾曲泊帕一样，均为口服非肽类血小板生成素受体（TPO-R）激动剂，通过激活TPO-R介导的STAT和MAPK信号转导通路发挥作用。这一复杂而精妙的机制，就如同在人体内开启了一道促进血小板生成的“神秘之门”。血小板的生成对于人体的正常生理功能至关重要，而海曲泊帕精准地介入这一过程，为治疗慢性原发性免疫性血小板减少症（ITP）和重型再生障碍性贫血（SAA）等疾病提供了新的途径。它犹如一位精准的“调控大师”，为患者的健康保驾护航。
海曲泊帕是在艾曲波帕(eltrombopag)的结构基础上进行改构获得一款活性更高，毒性更小的血小板生成素受体激动剂。海曲泊帕的作用机制是与细胞膜表面的血小板生成素受体结合后，激活细胞内血小板生成素信号通路（包括 STAT3、STAT5、ERK1/2 和 AKT），从而以浓度依赖性方式诱导血小板的生成。海曲泊帕的EC50为0.4 nmol/L，起始剂量为2.5mg；而艾曲波帕的EC50为13.4 nmol/L，起始剂量为25mg。另外，海曲波帕还能促进人类巨核细胞祖细胞的增殖和分化。恒瑞医药在两篇专利(CN113929668A和WO2018133818A)中报道了海曲泊帕乙醇胺的制备工艺路线。通过最后合成中间的腙结构，将海曲泊帕乙醇胺的合成转化为片段4和7的合成。4的合成以7-胺基苯并恶唑酮1为起始原料，先将其溶解在浓盐酸中，待溶液温度降至2-5℃时加入亚硝酸钠的水溶液，搅拌20分钟左右得到1的重氮盐溶液。将该重氮盐溶液加入到呋喃羧酸2和氯化铜的丙酮溶液中，在30-40℃发生Meerwein芳基化反应生成3，通过反萃法进行纯化，两步总收率55%，最后用氢氧化钠水溶液水解carbamate得到4。7的合成以苯胺5为起始原料，先将其溶解在浓盐酸中，然后加入亚硝酸钠的水溶液得到5的重氮盐溶液。用二氯化锡的浓盐酸溶液还原重氮得到肼6，然后和乙酰乙酸乙酯缩合得到7的盐酸盐。4中胺基先转化为重氮盐，然后7中烯醇进攻重氮发生Japp-Klingemann反应将片段4和7连接起来，最后加入乙醇胺成盐结晶得到海曲泊帕乙醇胺。
海曲泊帕是二代小分子、非肽类TPO-RA，化学结构与艾曲泊帕、阿伐曲泊帕等同类产品不同，是化学药品1类新药。海曲泊帕与艾曲泊帕、阿伐曲泊帕等小分子TPO-RA类似，也是一种可识别血小板生成素受体（TPO-R）跨膜结构域的口服小分子制剂。它可与TPO-R的跨膜区相结合，从而激活TPO-R依赖的STAT、PI3K和ERK信号转导通路，刺激巨核细胞增殖和分化，促进血小板生成。因海曲泊帕与TPO-R跨膜区结合不同于内源性血小板生成素（TPO）与胞外区结合的作用机制，故不会与内源性TPO产生竞争，且理论上二者具有协同效应。另外，海曲泊帕的小分子、非肽类化学结构也决定了其不具有肽类TPO-RA（如罗米司亭）的免疫原性。海曲泊帕和阿伐曲泊帕、艾曲泊帕一样，均为口服非肽类血小板生成素受体（TPO-R）激动剂，通过激活TPO-R介导的STAT和MAPK信号转导通路发挥作用。这一复杂而精妙的机制，就如同在人体内开启了一道促进血小板生成的“神秘之门”。血小板的生成对于人体的正常生理功能至关重要，而海曲泊帕精准地介入这一过程，为治疗慢性原发性免疫性血小板减少症（ITP）和重型再生障碍性贫血（SAA）等疾病提供了新的途径。它犹如一位精准的“调控大师”，为患者的健康保驾护航。
海曲泊帕是在艾曲波帕(eltrombopag)的结构基础上进行改构获得一款活性更高，毒性更小的血小板生成素受体激动剂。海曲泊帕的作用机制是与细胞膜表面的血小板生成素受体结合后，激活细胞内血小板生成素信号通路（包括 STAT3、STAT5、ERK1/2 和 AKT），从而以浓度依赖性方式诱导血小板的生成。海曲泊帕的EC50为0.4 nmol/L，起始剂量为2.5mg；而艾曲波帕的EC50为13.4 nmol/L，起始剂量为25mg。另外，海曲波帕还能促进人类巨核细胞祖细胞的增殖和分化。恒瑞医药在两篇专利(CN113929668A和WO2018133818A)中报道了海曲泊帕乙醇胺的制备工艺路线。通过最后合成中间的腙结构，将海曲泊帕乙醇胺的合成转化为片段4和7的合成。4的合成以7-胺基苯并恶唑酮1为起始原料，先将其溶解在浓盐酸中，待溶液温度降至2-5℃时加入亚硝酸钠的水溶液，搅拌20分钟左右得到1的重氮盐溶液。将该重氮盐溶液加入到呋喃羧酸2和氯化铜的丙酮溶液中，在30-40℃发生Meerwein芳基化反应生成3，通过反萃法进行纯化，两步总收率55%，最后用氢氧化钠水溶液水解carbamate得到4。7的合成以苯胺5为起始原料，先将其溶解在浓盐酸中，然后加入亚硝酸钠的水溶液得到5的重氮盐溶液。用二氯化锡的浓盐酸溶液还原重氮得到肼6，然后和乙酰乙酸乙酯缩合得到7的盐酸盐。4中胺基先转化为重氮盐，然后7中烯醇进攻重氮发生Japp-Klingemann反应将片段4和7连接起来，最后加入乙醇胺成盐结晶得到海曲泊帕乙醇胺。