咪唑并[1,2-A]嘧啶-3-羧酸乙酯

109-12-6

70-23-5

64951-07-1

64951-06-0

以2-氨基嘧啶（5克，52.6毫摩尔）和3-溴丙酮酸乙酯（90%纯度，7.35毫升，52.6毫摩尔）为原料，溶于乙醇（80毫升）中，反应混合物加热至75℃反应16小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，用二氯甲烷（CH2Cl2）和饱和碳酸氢钠（NaHCO3）水溶液稀释。有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，水层用CH2Cl2萃取三次。合并有机层，用无水硫酸镁（MgSO4）干燥后减压浓缩。得到的棕色油状物悬浮于冷的CH2Cl2中，过滤，滤饼用冷CH2Cl2洗涤，得到咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯（3克，30%收率），为浅黄色油状物。母液中含有咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯和咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的混合物（6克，60%收率），呈粘稠黑色油状。该黑色油状物首先通过硅胶柱色谱法纯化，然后从乙酸乙酯（EtOAc）中重结晶，得到纯的咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯（2克，20%收率）。 对于2-异构体：1H NMR（500MHz，CDCl3）δ8.69（dd，J = 2.2,6.6Hz，1H），8.67（dd，J = 2.2,4.4Hz，1H），8.22（s，1H），7.01（dd，J = 3.9,6.6Hz，1H），4.46（q，J = 7.2Hz，2H），1.43（t，J = 7.2Hz，3H）。13C NMR（500MHz，CDCl3）δ162.8,152.2,147.8,137.7,134.4,115.3,110.0,61.2,14.2。HPLC-MS Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm，0至100%B，4分钟，1分钟保持时间，A = 90%水，10%甲醇，0.1%TFA，B = 10%水，90%甲醇，0.1%TFA，RT = 0.99分钟，95%均匀度指数。LCMS：分析。计算。C9H9N3O2的测定结果191.07实测值：192.13（M + H）+。 对于3-异构体：HPLC Phenomenex LUNA C-18 4.6 x 50 mm，0至100%B，4分钟，1分钟保持时间，A = 90%水，10%甲醇，0.1%TFA，B = 10%水，90%甲醇，0.1%TFA，RT = 1.39分钟，100%同质性指数。LCMS：计算。C9H9N3O2的测定结果191.07实测值：192.19（M + H）+。

参考文献：

[1] Patent: WO2006/71752, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 83

[2] European Journal of Medicinal Chemistry, 1994, vol. 29, # 4, p. 279 - 286

[3] European Journal of Medicinal Chemistry, 1991, vol. 26, # 1, p. 13 - 18

[4] Journal of Medicinal Chemistry, 2010, vol. 53, # 15, p. 5620 - 5628

[5] Patent: WO2018/11628, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 00266