LY-3009120

LY03009120 (DP-4978)是一种有效的泛Raf抑制剂，在A375细胞中对A-raf，B-Raf，和 C-Raf的IC50分别为44 nM，31-47 nM，和 42 nM。LY03009120 可诱导自噬。Phase 1。

Target	Value
C-Raf (Cell-free assay)	4.3 nM
BRAF(V600E) (Cell-free assay)	5.8 nM
BRAF WT (Cell-free assay)	15 nM

LY3009120抑制A375和 HCT116细胞的生长，IC50分别为9.2和220 μM。LY3009120抑制酪氨酸激酶KDR，IC50为3.9 μM。

在负荷BRAF V600E ST019VR PDX肿瘤的大鼠体内，LY3009120 (15 or 30 mg/kg, p.o.)剂量依赖性抑制肿瘤生长。在负荷A375异种移植物的裸鼠体内，LY3009120 (3到50 mg/kg, p.o.)单剂量口服治疗剂量依赖性抑制磷酸-ERK，4.36 mg/kg剂量下抑制50%磷酸- ERK (EC50)，68.9 ng/mL或165 nM血浆浓度下达到50%磷酸- ERK (EC50) 抑制率。治疗转移性癌症，临床1期

一般步骤：将1-(3,3-二甲基丁基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)脲（25.9 g，68.5 mmol）、7-甲基-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基三氟甲磺酸酯（22.09 g，68.5 mmol）和碳酸氢钠（17.28 g，206 mmol）溶于1,4-二恶烷（500 mL）和水（125 mL）的混合溶剂中，氩气保护下鼓泡20分钟。加入四(三苯基膦)钯（3.96 g，3.43 mmol），在氩气氛围下50℃加热反应。随后补加7-甲基-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基三氟甲磺酸酯（300 mg，0.55 mmol），继续在50℃下加热过夜。反应完成后，将混合物冷却至室温，过滤收集固体，依次用水和乙醚洗涤。将所得固体用乙腈（50 mL）处理，80℃下搅拌30分钟，再次过滤收集固体，用乙腈洗涤，80℃真空干燥，得到浅黄色固体。进一步用甲醇（50 mL）处理固体，80℃加热1小时，冷却至室温后过滤，用甲醇（20 mL）洗涤，真空干燥，得到目标产物1-(3,3-二甲基丁基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(7-甲基-2-(甲胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲（22.5 g，收率77%），为浅黄色固体。质谱（m/z）：425.2（M + 1）。

参考文献：

[1] Patent: WO2013/134243, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 22-23

[2] Journal of Medicinal Chemistry, 2015, vol. 58, # 10, p. 4165 - 4179