莫博替尼

莫博替尼，英文缩写TAK-788，是新一代强效选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。2023年1月11日，TAK-788（莫博替尼/Mobocertinib）已于国内获批：用于含铂化疗期间或之后进展且携带表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变（20ins）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

莫博替尼通过与EGFR的Cys797形成共价键，与EGFR突变形式特异性结合，而与野生型EGFR的结合较弱。非临床研究显示，其具有抗击EGFR从头突变（包括EGFR外显子20插入和获得性耐药突变T790M）的抗肿瘤活性。

莫博替尼作为一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），专门设计用于针对EGFR外显子20插入突变。这种突变在所有NSCLC中的比例约为2%，在EGFR突变的NSCLC中的比例为4-12%。

非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌类型，据世界卫生组织数据，其占全球每年约180万例新诊断肺癌病例的约85% 1,2。基因研究显示，在一部分NSCLC患者中，间变性淋巴瘤激酶(ALK)的染色体重组是关键的驱动因素。约3~5%的转移性NSCLC患者有ALK基因重排6,7,8。莫博替尼口服给药，方便快捷。莫博替尼也是全球首款针对该突变的口服靶向药，口服药方便快捷,还能避免患者长期注射的不适感。莫博替尼的推荐剂量为160mg，每天一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。应尽量每天在同一时间服用，如果漏服超过当日服药时间6小时以上或服药后出现呕吐，不可补服，下次服药仍按照原来间隔时间。总生存期达24个月，安全性良好。

莫博替尼的合成如下图所示。二氯嘧啶（27.1）首先通过与吲哚（27.2）发生傅-克芳基化，接着利用SNAr反应将第二个嘧啶氯置换为苯胺（27.4）。随后，进行了第二次SNAr反应，此次反应中，芳基氟（27.5）与三甲基乙二胺（27.6）反应，并通过还原硝基得到苯胺（27.8）。丙烯酰胺部分的引入分两步进行：首先通过T3P酰胺化反应与27.9反应，引入β-磺酰胺（27.10），接着使用三甲基硅醇钾进行消除生成27.11。最后，通过将27.11与琥珀酸（27.12）在乙醇中处理，形成了以琥珀酸盐形式口服给药的Mobocertinib（27）。

服用莫博替尼较为常见的副作用为腹泻、皮疹、恶心、口腔炎、呕吐、食欲下降、甲沟炎、疲劳、皮肤干燥和肌肉骨骼疼痛。其他不良反应(>2%)为淋巴细胞减少、淀粉酶升高、脂肪酶增高、钾含量降低、血红蛋白降低、肌酐升高和镁含量降低。