4,6-二甲氧基-2,3-二氧代吲哚啉

79-37-8

40891-33-6

21544-81-0

1. 将3,5-二甲氧基苯胺（199g，1.30mol）溶解于乙醚（5.0L）中，置于5L三颈烧瓶内，冷却至0℃。在45分钟内通入HCl气体（227g）。保持10℃反应45分钟后，过滤混合物，用乙酸异丙酯（4L）洗涤，并在45℃下高真空干燥过夜，得到3,5-二甲氧基苯胺盐酸盐（242.3g，98％），为白色固体。 2. 将上述盐酸盐（20g，0.105mol）与草酰氯（33mL）置于配有回流冷凝器的3颈烧瓶中，在搅拌下加热至170℃（外部温度）反应2小时，期间草酰氯从反应混合物中蒸馏出。冷却烧瓶至0℃，加入甲醇（40mL），加热回流45分钟，趁热过滤，并用甲醇（80mL）洗涤，得到4,6-二甲氧基靛红（17.2g，79％），为黄绿色固体。 3. 向靛红（162g，0.78mol）的40% NaOH水溶液（1.5L）中，在70℃（外部温度）下缓慢加入35% H2O2（405mL），历时2小时。每次加入H2O2后，内部反应温度从64℃升至最高80℃。加完后，继续在70℃搅拌2小时，然后冷却至室温过夜。再次加热至70℃，加入额外H2O2（75mL），继续在70℃搅拌2小时至反应完成。冷却至10℃（浴温），加入饱和Na2S2O3水溶液（150mL）。用37% HCl（1.6L）和冰乙酸（75mL）调节pH至6，保持反应温度不超过40℃。过滤反应混合物，用水（4L）洗涤，得到目标氨基酸（83.7g，55％），为棕褐色固体。 4. 将氨基酸（82.7g，0.42mol）溶解于无水THF（4.2L）中，加入EDCl（89.2g，0.48mol）、HOBT（65g，0.48mol）和NMM（51.3mL），室温搅拌3小时。加入50% NH3水溶液（83mL），继续室温搅拌16小时。加水（1.25L），用DCM（2×250mL）萃取。合并有机相，用水（2×500mL）洗涤，浓缩，用乙醚（550mL）浆化，过滤，高真空干燥，得到2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酰胺（46.7g，57％），为棕色固体。 5. 将2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酰胺（1.06g，5.4mmol）、3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛（0.810g，5.4mmol）、K2CO3（0.747g，5.4mmol）和I2（1.645g，6.5mmol）溶于DMF（20mL）中，80℃加热12小时。冷却至室温，倒入碎冰中，收集固体并通过柱色谱纯化，得到2-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮（0.9g，51％），为白色固体。熔点：291-293℃。

参考文献：

[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2006, vol. 49, # 8, p. 2440 - 2455

[2] Patent: US2003/220227, 2003, A1

[3] Chemistry - A European Journal, 2010, vol. 16, # 48, p. 14479 - 14485

[4] Tetrahedron, 1996, vol. 52, # 20, p. 7003 - 7012

[5] Patent: US2008/188467, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 27