替沃扎尼

Tivozanib (AV-951)是一种有效的，选择性VEGFR抑制剂，作用于VEGFR1/2/3时，IC50分别为0.21 nM/0.16 nM/0.24 nM，也抑制PDGFR和c-Kit，作用于FGFR-1， Flt3， c-Met EGFR和IGF-1R活性较弱。Phase 3。AV-951 也抑制PDGFRß和c-Kit的磷酸化作用，IC50 分别为1.72nm 和1.63nM。AV-951阻断VEGF依赖的MAPK活性和内皮细胞增殖。AV-951是新型喹啉-尿素派生物。活体研究显示AV-951降低移植瘤微血管密度和抑制移植瘤VEGFR-2磷酸化作用水平，尤其当AV-951浓度为1mg/kg (口服处理)。在无胸腺鼠中AV-951几乎抑制全部的移植瘤生长，肿瘤生长抑制率（TGI）>85%。AV-951作用于人类移植瘤模型包括肺, 胸腺, 结肠, 卵巢, 胰脏和前列腺癌，显示出抗癌活性。鼠类腹膜弥散肿瘤模型研究显示AV-951可延长肿瘤携带鼠的寿命。Tivozanib (AV-951, KRN-951)是一种有效的，选择性VEGFR抑制剂，作用于VEGFR1/2/3时，IC50分别为0.21 nM/0.16 nM/0.24 nM，也抑制PDGFR和c-Kit，作用于FGFR-1， Flt3， c-Met EGFR和IGF-1R活性较弱。Phase 3。

Target	Value
VEGFR2 (Cell-free assay)	6.5 nM
VEGFR3 (Cell-free assay)	15 nM
EphB2 (Cell-free assay)	24 nM
VEGFR1 (Cell-free assay)	30 nM
PDGFRα (Cell-free assay)	40 nM

AV-951 也抑制PDGFRß和c-Kit的磷酸化作用，IC50 分别为1.72nm 和1.63nM。AV-951阻断VEGF依赖的MAPK活性和内皮细胞增殖。AV-951是新型喹啉-尿素派生物。

活体研究显示AV-951降低移植瘤微血管密度和抑制移植瘤VEGFR-2磷酸化作用水平，尤其当AV-951浓度为1mg/kg (口服处理)。在无胸腺鼠中AV-951几乎抑制全部的移植瘤生长，肿瘤生长抑制率（TGI）>85%。AV-951作用于人类移植瘤模型包括肺, 胸腺, 结肠, 卵巢, 胰脏和前列腺癌，显示出抗癌活性。鼠类腹膜弥散肿瘤模型研究显示AV-951可延长肿瘤携带鼠的寿命。

（6）脲化反应步骤：在0℃条件下，将氯甲酸苯酯（601g）缓慢滴加至含有3-氨基-5-甲基异恶唑（377g）、吡啶（1215g）和N,N-二甲基乙酰胺（4L）的混合溶液中。滴加完毕后，将反应混合物升温至20℃并持续搅拌2小时。随后，向反应体系中加入2-氯-4-(6,7-二甲氧基-4-喹啉基氧基)苄胺（847g），并将混合物加热至80℃搅拌反应5小时。反应完成后，将反应液冷却至5℃，并加入甲醇（8.5L）和水（8.5L）进行稀释，用氢氧化钠水溶液调节pH至中性。通过过滤收集生成的沉淀，并用8.5L水洗涤滤饼。将洗涤后的固体再次过滤，并在减压条件下干燥，得到目标产物N-[2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N'-(5-甲基-3-异恶唑基)脲（1002g，收率86.1%）。产物经1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）表征：δ2.37（s，3H），3.92（s，3H），3.94（s，3H），6.50（s，1H），6.54（d，1H），7.26（dd，1H），7.39（s，1H），7.48（s，1H），7.51（d，1H），8.23（d，1H），8.49（d，1H），8.77（s，1H），10.16（s，1H）。

参考文献：

[1] Patent: EP1559715, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 20