依托泊苷

依托泊苷(etoposide)化学名为 9-(4,6-O-亚乙基-β-D-吡喃葡糖苷)-4′-去甲基表鬼臼毒素。又称依托泊甙，足叶乙甙，足叶鬼臼毒甙，鬼臼乙叉甙等，为灰白色结晶性粉末，无臭。遇光、热易变色，有引湿性。几乎不溶于水，稍溶于甲醇、二甲基亚砜，微溶于乙醇。
依托泊苷为新的半合成表鬼臼毒衍生物，系有丝分裂抑制剂，使细胞停止于有丝分裂中期，为细胞周期特异性抗癌药。本品作用于 DNA拓扑异构酶Ⅱ(Topo Ⅱ)，形成“药物-酶-DNA”复合物，阻碍Topo Ⅱ对DNA的修复，导致 DNA复制受阻，从而抑制肿瘤细胞的增殖。主要作用于S期、G2 期细胞，使细胞阻滞于G2期。经实验研究发现，该复合物可随药物的消除而逆转。Topo Ⅱ游离，使损伤的DNA得到修复，其抗肿瘤作用降低，故延长用药时间，可提高抗肿瘤活性。主要用于治疗小细胞肺癌、恶性淋巴瘤、恶性生殖细胞瘤、白血病、对神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌和食管癌等有一定疗效。
本品口服后生物利用度为 48% (25%～74%)，服药后 0.5～4小时达峰浓度，静注本品后血中药物呈双相消除，半衰期 α相为(1.4 ±0.4)小时，β相为 (5.7±1.8)小时，血浆蛋白结合率为74%～90%，肠、肝、肾等药物浓度最高，脑脊液中药物浓度仅为血中的2%～10%。主要经肾排泄，给药后72小时经尿中排出45%，其中原形药占2/3，代谢物为15%，由胆汁随粪便排出 1.5%～16%。1.静脉滴注速度过快(一次给药时间低于30分钟)，可出现皮疹、寒战、发热、支气管痉挛、呼吸困难等过敏反应。
2.本药骨髓抑制反应较明显，包括贫血、白细胞及血小板减少，多发生于用药后7～14日，停药20日左右可恢复正常。严重的中性粒细胞减少是本药剂量限制性毒性。
3.可有食欲减退、恶心、呕吐、口炎、腹泻、腹痛、便秘等。肝毒性罕见，可有天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、胆红素等升高。
4.有时出现血尿素氮升高。
5.可出现头晕、倦怠、疲劳;偶有四肢麻木、头痛等;可出现心悸、心电图改变、低血压;可出现间质性肺炎;可出现头晕、倦怠、疲劳。脱发常见。

图1为依托泊苷的结构式1.白细胞、血小板明显低下者禁用。
2.心、肝、肾功能有严重障碍者禁用。
3.孕妇及哺乳妇女禁用。
4.对本药过敏者禁用。主要用于治疗小细胞肺癌、睾丸肿瘤、恶性淋巴瘤和急性白血病。对神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌、乳腺癌等也有一定的疗效。1.口服：单用每日60～100mg/m2，连用10日，每3～4周重复。联合化疗一天50mg/m2，连用3或5天。
2.静脉滴注：将本品需用量用氯化钠注射液稀释(本药在5%葡萄糖注射液中不稳定，可形成微细沉淀)，浓度不超过0.25mg/ml，静脉滴注时间不少于30分钟。
实体瘤：一日60～100mg/m2，连续3～5天，每隔3～4周重复用药。
白血病：一日60～100mg/m2，连续5天，根据血象情况，间隔一定时间重复给药。
小儿常用量：静脉滴注每日按体表面积100～150mg/m2，连用3～4日。1.本品不宜静脉推注，静滴时速度不得过快，至少半小时，否则容易引起低血压、喉痉挛等过敏反应。
2.不得作胸腔、腹腔和鞘内注射。
3.用药期间应定期检查周围血象和肝肾功能。
4.本品稀释后立即使用，若有沉淀产生严禁使用。
5.本品在动物中有生殖毒性及致畸，并可经乳汁排泄。FDA对本药的妊娠安全性分级为D级。
有关依托泊苷的药理作用、不良反应、禁忌、用途、注意事项等是由Chemicalbook的晓玲编辑整理。（2016-03-11）1.由于本品有明显骨髓抑制作用，与其他抗肿瘤药物联合应用时应注意。
2.本品可抑制机体免疫防御机制，使疫苗接种不能激发人体抗体产生。
3.化疗结束后3个月以内，不宜接种病毒疫苗。
4.本品与血浆蛋白结合率高，因此，与血浆蛋白结合的药物可影响本品排泄。用作抗肿瘤药一种抗肿瘤试剂,和拓扑异构酶II和DNA结合，增强DNA双链和单链剪切和可逆抑制解除。 在S期和G2期阻止细胞周期；诱导正常和肿瘤细胞系凋亡；抑制癌蛋白Mdm2的合成，引起Mdm2过量表达的肿瘤系细胞凋亡。

在氮气氛围下，将化合物（CAS:217475-21-3，20g，26.01mmol）的THF（150ml）溶液加入至预先湿润的5% Pd/C（2.5g，50%水湿润）的THF（50ml）悬浮液中，使用Buchi氢化装置。系统用氮气和氢气交替吹扫三次，随后在室温下于50psi氢气压力下进行氢化反应。反应4小时后，小心释放压力，将反应混合物从氢化装置中转移出来，并用预热的THF（55℃，2×200ml）洗涤反应器。将富含产物的反应混合物通过装有0.45μm尼龙膜过滤器和Celite-521的布氏漏斗进行过滤。用之前用于清洗反应器的THF洗涤硅藻土滤饼。将合并的滤液浓缩至约50ml，得到淡黄色溶液。向此溶液中加入水（300ml）和10% NaHSO3溶液（3ml），室温下搅拌30分钟，随后在3℃下继续搅拌30分钟。过滤所得无色浆状物，用冷水（2×25ml）洗涤，干燥后得到目标产物依托泊苷（4,14.83g），产率为96.8%，纯度为100.0%。

参考文献：

[1] Organic letters, 2000, vol. 2, # 21, p. 3281 - 3283

[2] Patent: EP986569, 2003, B1. Location in patent: Page/Page column 12

[3] Patent: EP986569, 2003, B1. Location in patent: Page/Page column 12-13

[4] Patent: EP986569, 2003, B1. Location in patent: Page/Page column 12