BLU 9931

BLU9931是一种有效的，选择性的，且不可逆的 FGFR4 抑制剂，IC50 为 3 nM，选择性比作用于 FGFR1/2/3分别高 297，184，和 50倍。

Target	Value
FGFR4 (Cell-free assay)	3 nM
FGFR3 (Cell-free assay)	150 nM

在MDA-MB-453细胞中，BLU9931有效抑制FGFR4信号通路的磷酸化作用。BLU9931抑制HCC细胞系的增殖，比如Hep 3B，HUH-7，和JHH-7细胞系，其表达完整的FGFR4信号复合物， EC50 <1 μM。在具有完整FGFR4信号通路的PDX衍生细胞系中，BLU9931也会抑制其增殖。

在负荷FGF19-扩增的Hep 3B肝脏肿瘤的小鼠中，BLU9931 (300 mg/kg, p.o.)导致肿瘤退化，并防止肿瘤诱导的体重损失。在负荷FGF19-过表达的PDX-衍生的LIXC012异种移植物的小鼠中，BLU9931 (300 mg/kg, p.o.)治疗也会导致肿瘤退化。

以化合物（CAS: 1538605-10-5）和丙烯酰氯为原料，合成N-[2-[[6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-喹唑啉基]氨基]-3-甲基苯基]-2-丙烯酰胺的一般步骤如下：将N'-[6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基]-6-甲基苯-1,2-二胺（5.16 g，11.33 mmol）溶解于二氯甲烷（DCM，100 mL）中，冷却至0℃。随后，在0℃下依次加入N,N-二异丙基乙胺（DIEA，1.781 mL，10.20 mmol）和丙烯酰氯（1.013 mL，12.47 mmol），并在该温度下搅拌反应混合物2小时。反应完成后，将混合物直接上样至硅胶柱，采用0-100%乙酸乙酯（EtOAc）/己烷梯度洗脱，通过快速柱色谱法进行纯化。最终，得到目标产物N-[2-[[6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-喹唑啉基]氨基]-3-甲基苯基]-2-丙烯酰胺，为灰白色固体（3.5 g，收率61%）。质谱（电喷雾正离子模式，ES+）显示分子离子峰m/z 509 [M+H]+，与分子式C26H22Cl2N4O3的计算值一致。1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 9.53（s，1H），9.23（s，1H），8.68（s，1H），7.82-7.65（m，2H），7.51（s，2H），7.21（m，1H），7.12（d，J = 6.8 Hz，1H），7.01（s，1H），6.49（dd，J = 17.0, 10.2 Hz，1H），6.28-6.15（m，1H），5.68（dd，J = 10.2, 2.0 Hz，1H），3.97（s，6H），2.19（s，3H）。

参考文献：

[1] Patent: WO2014/11900, 2014, A2. Location in patent: Page/Page column 42; 43; 44