AZD5153结晶体(API形式)

AZD-5153 6-hydroxy-2-naphthoic acid (HNT salt) 是一种有效的、选择性的、具有口服活性的BET/BRD4溴区抑制剂，对BRD4的pKi值为8.3。AZD-5153 可抑制 Nuclear receptor binding SET domain protein 3 (NSD3) 的靶基因表达。NSD3 通过H3K36me2，作为表观遗传的去调节剂来促进促癌基因的表达。

Target	Value
FL-BRD4 (Cell-based assay)	5 nM

不像其他的单价抑制剂，AZD5153能同时与BRD4的两个溴区结合。AZD5153显著地影响MYC、E2F和mTOR的转录程序。而其对mTOR信号通路的调节与细胞系对AZD5153的敏感性有关。在U2OS细胞中，AZD5153有效地破坏BRD4 foci，IC50=1.7 nM。AZD5153在所检测的各个细胞系中有效地下调MYC蛋白水平（不论其对AZD5153的敏感性）。AML、MM和DLBCL细胞系对AZD5153高度敏感。

AZD5153在体内多种移植瘤模型中（如急性髓性白血病、多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤），可导致肿瘤生长停滞或消退。在AML移植瘤和人类全血中，AZD5153可调节MYC和HEXIM1。携带MV-4-11移植瘤的小鼠口服AZD5153后，在给药后2、4、8小时监测其药效活性（瘤内c-Myc水平）发现，给药后8小时后化合物浓度在血浆中游离浓度<0.2 μM，c-Myc表达大幅度下降。