法罗培南钠

法罗培南钠是国内第一个上市的口服青霉烯类抗生素,在青霉烯母核的2-位上接有一个4氢呋喃基团，化学结构较稳定，基本结构与β-内酰胺类抗生素相似，属于非典型β-内酰胺类抗生素，与青霉素结合蛋有很好的亲合力及良好的β-内酰胺酶稳定性，是中国研制的国家四类新药。具有广谱抗菌活性，不亚于注射用严胺培南西司他丁钠；对需氧性革兰氏阳性菌、需氧性革兰氏阴性菌及厌氧菌具广泛抗菌谱；尤其是对需氧性革兰氏阳性菌中的葡萄球菌、莫拉杆菌、链球菌、肺炎球菌、肠球菌，需氧性革兰氏阴性菌中的柠檬酸杆菌、肠杆菌、克雷白菌、变形杆菌、流感菌、消化链球菌、丙酸杆菌、百日咳噬血杆菌及厌氧菌中的消化链球菌、拟杆菌等显示较强杀菌效力，抗菌活性优于现有头孢类口服抗生素；是医院重度感染患者最佳选择用药。

法罗培南钠是日本Suntory公司开发的，于1986年在日本获得专利。1990年和1992年日本山之内制药公司和美国Wyeth-Ayerst公司分别获得该品的临床许可证，共同进行其临床研究。并与1997年首先获准在日本上市，商品名为Farom。
法罗培南钠是一个非典型的β-内酰胺抗生素，属于青霉烯类衍生物，作用机制是阻断细菌细胞壁的合成，与青霉素结合蛋白(PBP)具有很强的结合性，从而发挥杀菌作用。抗菌谱广，对β-内酰胺酶稳定，对肾肽酶(DHP-I)也很稳定。除不抑制铜绿假单胞菌外，对厌氧菌特别有效，能抑制葡萄球菌、链球菌以及很多革兰阴性菌包括流感杆菌、淋球菌、卡他布汉菌，胜过碳青霉烯类抗生素。
本信息由ChemicalBook的晓楠编辑整理。本品口服吸收效果好，抗菌作用不受食物的影响，注射后本品在血清和间质液中浓度较高，在体内它通过载体介导传递系统由小肠吸收。单次口服300mg，峰浓度(Cmax)达6.24μg/ml，药时曲线下面积(AUC)为11.72μg·h/ml，半衰期(t1/2)约lh，12h尿中排泄5%，在粪便中未检出，大部分在消化道中分解。本品能抑制葡萄球菌、链球菌以及很多革兰氏阴性菌，包括流感杆菌、淋球菌、兰卡他布汉氏菌，有很强的生物活性。它对厌氧菌特别有效，其体外的抗菌作用与很多抗生素进行了比较研究，如头孢特仑、头孢克肟、头孢克洛、阿莫西林、头孢噻肟、头孢呋肟、克林霉素、亚胺培南、头孢泊肟、环丙沙星、Piperacil、安美汀、甲硝唑、妥布霉素、万古霉素等，其抑制厌氧菌作用比参与试验的抗生素均强，到目前为止，它是抗厌氧菌最强的抗生素。此外，它对葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌及很多革兰氏阴性菌比头孢特仑、头孢克肟、头孢克洛、阿莫西林有效，比第三代头孢菌素强5-10倍。
本品对临床分离的所有菌的MIC为0.78μg/ml，它对弯曲杆菌比红霉素、甲红霉素、罗红霉素、氧氟沙星有效得多；它抑制链球菌、艰难梭菌很有效，MIC90≤1μg/ml；对脆弱拟杆菌MIC90≤4μg/ml。抗菌作用不受食物的影响，本品具有杀菌作用。法罗培南钠主要用于治疗由葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、肠球菌、卡他莫拉克氏菌、大肠杆菌、柠檬酸杆菌、克雷白氏杆菌、肠杆菌、奇异变形杆菌、流感嗜血杆菌、消化链球菌、痤疮丙酸杆菌、拟杆菌等敏感菌所致的下列感染性疾病：
1、泌尿系统感染：肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎、睾丸炎；
2、呼吸系统感染：咽喉炎、扁桃体炎、急慢性支气管炎、肺炎、肺脓肿（肺脓疡病）；
3、子宫附件炎、子宫内感染、前庭大腺炎；
4、浅表性皮肤感染症、深层皮肤感染症，痤疮（伴有化脓性炎症）； 5、淋巴管炎、淋巴结炎、乳腺炎、肛周脓肿、外伤、烫伤和手术创伤等继发性感染；
6、泪囊炎、麦粒肿、睑板腺炎、角膜炎（含角膜溃疡）；
7、外耳炎、中耳炎、鼻窦炎；
8、牙周组织炎、牙周炎、颚炎。
本品在临床中特别是用于儿科的细菌感染，如下呼吸道感染，95－100%有效，临床评价较高。
在我国，法罗培南属于三线抗菌药物，一般用于治疗耐药细菌或多种细菌混合感染，或者在其他抗菌药物无效或不能使用时才会被使用。法罗培南为全合成的青霉素类抗菌药，抗菌谱广，抗菌活性强，已经成为严重细菌感染的重要的治疗药物，可用于治疗敏感的革兰阳性菌、革兰阴性菌及厌氧菌所致的感染。对各型内酰胺酶稳定，对肾脱氢肽酶-Ⅰ也很稳定。

在室温下，将150g中间体II与1110mL二氯甲烷混合搅拌至完全溶解，随后加入18g三苯基膦和辛酸钠的乙酸乙酯溶液（由92g异辛酸钠和1110mL乙酸乙酯配制），得到淡黄色透明液体。用氮气置换反应体系内的空气5分钟后，在氮气保护下加入2.664g四（三苯基膦）钯。加毕，维持反应温度在25~30℃，并在氮气保护下持续搅拌40分钟。反应完成后，于室温下向反应液中加入40g纯水，控制温度在20~30℃进行结晶2小时，随后冷却至-5~0℃并继续搅拌2小时。反应混合物经抽滤分离，滤饼用200mL×3的乙酸乙酯洗涤。最后，将滤饼在35~40℃下真空干燥，得到119g白色粉末状产物，摩尔收率为73.3%。

参考文献：

[1] Organic Process Research and Development, 2010, vol. 14, # 4, p. 939 - 941

[2] Patent: CN107337684, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0052; 0086-0094; 0110-0112

[3] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 1997, vol. 5, # 7, p. 1389 - 1399