L-丙氨酰-L-谷氨酰胺

L-谷氨酰胺( Gln) 是生物合成核酸的必须前体物质，是机体内含量非常丰富的一种氨基酸，约占体内游离氨基酸的60％，是蛋白质合成与分解的调节物，是氨基酸从外周组织转动至内脏的携带者肾脏排泄的重要基质，对肌体免疫功能和创伤修复具有重要作用，然而由于L-谷氨酰胺的溶解度小，在水溶液中不稳定，不能耐受热灭菌，且加热易产生有毒的物质，使其在肠外营养中的应用受到限制，临床上普遍用L-丙氨酰-L-谷氨酰胺（Ala-Gln）二肽作为Gln的应用载体。
L-丙氨酰-L-谷氨酰胺性质稳定且易溶能耐受高温消毒进入体内可迅速水解成L-谷氨酰胺发挥其作用，生物利用度高、适用范围广，弥补了L-谷氨酰胺的不足特别是对突发性创伤的病人具有重要作用。在非常时期L-丙氨酰- L-谷氨酸酰胺对保障军人的健康提高军队的战斗力起重大作用，其在肠外营养中的应用日益受到重视。目前国内绝大部分L-丙氨酰- L-谷氨酸酰胺依赖进口，在非常时期将面临无药可买的情况，其市场前景不可限量。
L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，简称丙-谷二肽( Ala-Gln)，其 20%静脉注射液由德国 F resenius AG研制并生产，于1995 年 4 月在德国注册上市，商品名为Dipepta min，于 1999年在中国注册上市，商品名为 20% Dipeptamin（力肽）。丙-谷二肽临床上作为谷氨酰胺的供体，为肠外营养用药，像生理盐水和葡萄糖一样，为救护病人的必需品，其市场前景不可限量。
L-丙氨酰-L-谷氨酰为化学合成的二肽，为营养药物在体内降解为L-谷氨酰胺和丙氨酸，供给机体物质合成或能量消耗，该药物对于严重分解代谢疾病，如烧伤外伤大手术、急慢性感染、骨髓移植和多器官功能障碍综合征、肠功能不全 如肠炎短肠综合征和放化疗所致黏膜损伤、免疫缺陷综合征如艾滋病、危重病或骨髓移植后并发的免疫功能低下等疾病具有良好的治疗效果，临床上使用较为广泛。本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭；有引湿性，在水中易容，在甲醇中几乎不容或不容，在冰醋酸中略溶。本品为肠道外营养的一个组成部分，N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺可在体内分解为谷氨酰胺和丙氨酸，其特性可经由肠外营养输液补充谷氨酰胺。本双肽分解释放出的氨基酸作为营养物质各自储存在身体的相应部位并随机体的需要进行代谢。对可能出现体内谷氨酰胺耗减的病症，可应用本品进行肠外营养支持。N (2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺输注后在体内迅速分解为谷氨酰胺和丙氨酸，其人体半衰期为2.4～3.8分钟（晚期肾功能不全病人为4.2分钟），血浆消除率为1.6～2.7L/分钟。这一双肽的消失伴随等克分子数的游离氨基酸的增加。它的水解过程可能仅在细胞外发生。当输液量恒定不变时，通过尿液排泄的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺低于5%，与其它输注的氨基酸相同。本品是肠外营养的一个组成部分，适用于需要补充谷氨酰胺的病人，包括处于分解代谢和高代谢状况的病人。如：创伤、烧伤、大中型手术后、骨髓及其他脏器移植、胃肠道症候群、肿瘤、严重感染及其它处于应激状态的ICU患者。本品是对氨基酸溶液的补充，使用时应加入到其它氨基酸溶液或含有氨基酸的输液中。一种二肽，用于哺乳动物细胞培养基中的谷氨酰胺替代物；谷氨酰胺在溶液中不稳定，形成的氨在细胞培养中具有有害效应；Ala-Glu对热消毒具有稳定性，形成氨的效果比谷氨酰胺小。作为培养基组分之一，有利于发挥其优势在哺乳动物细胞培养基中可以作谷氨酸盐的替代物，加热灭菌过程中稳定。 L-Glutamine is an essential supplement for cell culture. The free amino acid L-glutamine is unstable and degrades to pyroglutamate. Alanyl-L-glutamine (Ala-Gln) and Gylcyl-L-glutamine (Gly-Gln) are used in cell culture as alternative delivery forms of stabilized L-glutamine. The primary advantage of using L-alanylglutamine in place of L-glutamine is that it reduces the level of ammonia generated during cell culture

1. 将15毫摩尔三苯基膦溶解于10毫升四氢呋喃中，制备三苯基膦溶液。 2. 在另一容器中，将10毫摩尔苄氧羰基-L-丙氨酸（Z-Ala）与20毫摩尔六氯乙烷混合于10毫升四氢呋喃中，制备混合体系。 3. 将三苯基膦溶液缓慢滴加到上述混合体系中，保持反应温度为0℃，反应时间为1.5小时。 4. 将反应后的混合物滴加到含有18毫摩尔L-谷氨酰胺、20毫升水和40毫升二氯甲烷的液体混合物中。 5. 在滴加过程中，使用氢氧化钾溶液将反应体系的pH调节至13，保持反应温度为0℃，滴加完成后继续反应2小时。 6. 反应完成后，用稀硫酸将反应液酸化至pH=2.0。 7. 浓缩反应液，分离水相。 8. 将水相与氢气在甲醇中于室温下反应15小时，进行氢化反应。 9. 反应完成后，获得目标产物L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，产率为65%。

参考文献：

[1] Patent: US2005/233977, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 4-5

[2] Patent: US2005/233977, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 4

[3] Patent: US2005/233977, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 5