沙格列汀单水化合物

Saxagliptin H2O (BMS-477118, Onglyza) 是一种选择性的、可逆的DPP4抑制剂，其IC50为26 nM。

Target	Value
DPP-4 ()

在体外实验中，saxagliptin抑制MSC和MC3T3E1前成骨细胞中FBS、insulin、IGF-1所诱导的ERK磷酸化和细胞增殖。在没有生长因子的情况下，saxagliptin对ERK激活或细胞增殖没有影响。在MSC和MC3T3E1细胞中，在FBS存在的情况下，saxagliptin抑制Runx2和osteocalcin的表达、I型胶原的生成以及矿化，增加PPAR-gamma的表达。

Saxagliptin在2型糖尿病动物模型中，通过增加NO利用率、提高抗氧化状态，对动脉管壁有直接的有益作用。Saxagliptin通过废除NAD(P)H氧化酶驱动的eNOS解偶联以及减少COX-1衍生的血管收缩剂活性（血管收缩剂下调血栓素前列腺素受体的表达的活性），逆转血管肥厚性重塑并改善db/db小鼠中小血管的NO可用性。Saxagliptin抑制DPP-4，还可以改善餐后和禁食状态下胰岛β细胞的功能、降低餐后胰高血糖素的浓度。

以N-[(1S)-2-[(1S,3S,5S)-3-氰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-基]-1-(3-羟基三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸 1,1-二甲基乙酯为原料，合成(1S,3S,5S)-2-((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲腈单水化合物的一般步骤如下：将300g（0.723mol，纯度90.6%）的Boc保护的沙克列汀IA加入配备有机械搅拌器、温度探针和氮气入口的12L三颈烧瓶中。加入二氯甲烷（3L）和甲醇（288ml，7.23mol）以及36%的盐酸（288ml，3.5mol，4.8当量）。将反应混合物搅拌18小时至反应完全（通过HPLC监测，Boc保护的沙克列汀在二氯甲烷中的浓度<1mg/ml）。反应后混合物分为两相，分离并收集上层水相（弃去下层二氯甲烷相）。向回收的水相中加入二氯甲烷（6L）和水（720ml），然后缓慢滴加5N NaOH溶液（约600ml）调节pH至9.0~10.5。加入固体氯化钠（120g），继续搅拌20分钟。相分离后，收集下层二氯甲烷相（弃去上层水相）。用1%氯化铵水溶液（450ml）洗涤二氯甲烷相，再次分离后收集下层二氯甲烷相（弃去上层水相，pH=7.8）。加入约4L乙酸乙酯，同时在25℃、50mmHg下减压蒸馏除去二氯甲烷，直至最终体积减至2.5L时停止蒸馏。对剩余液体进行抛光过滤以除去固体氯化钠。继续浓缩至约1Kg（约170g沙克列汀游离碱）溶于1L乙酸乙酯中。缓慢滴加水（17ml），观察到结晶后保持搅拌10分钟。再加入17ml水，继续搅拌浆液30分钟。过滤收集固体，用乙酸乙酯（150ml）洗涤滤饼。将洗涤后的滤饼在室温下真空干燥，得到186g沙克列汀游离碱一水合物（晶型H-1），收率为81%。

参考文献：

[1] Patent: WO2008/131149, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 27-28

[2] Patent: WO2008/131149, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 26-27

[3] Patent: WO2008/131149, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 28