N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯

771-61-9

770-12-7

39613-92-8

1334513-02-8

向装有(S)-异丙基2-氨基丙酸盐酸盐（72.0 g，430 mmol）的反应瓶中加入苯基二氯磷酸酯（64.2 mL，430 mmol）和二氯甲烷（DCM，1200 mL）。使用干冰-丙酮浴将反应混合物冷却至-70至-78°C，随后在30分钟内缓慢滴加三乙胺（120 mL，859 mmol）。保持温度在-70至-78°C下搅拌30分钟，然后让反应混合物缓慢升温至室温并继续搅拌1小时。随后，将反应混合物置于冰浴中冷却至0-5°C，并缓慢加入含有2,3,4,5,6-五氟苯酚（79 g，430 mmol）和三乙胺（59.9 mL，430 mmol）的100 mL DCM溶液，滴加时间为30分钟。将所得混合物在-70至-78°C下搅拌30分钟，然后升温至室温并搅拌2小时。反应完成后，过滤收集固体，并用200 mL乙酸乙酯洗涤滤饼。合并滤液和洗涤液，通过真空蒸馏浓缩至半固体状态。将此半固体溶解于500 mL乙酸乙酯中，依次用水和盐水洗涤。水相用50 mL乙酸乙酯反萃取。合并有机层，用无水MgSO4干燥，浓缩后得到210 g粗产物，收率100%。NMR分析显示粗产物为1:1的非对映异构体混合物。为了得到目标SS非对映异构体，进行动力学拆分：将粗产物悬浮于500 mL 20%乙酸乙酯/己烷中，加入含有5 g五氟苯酚、10 mL三乙胺和100 mg二甲基氨基吡啶的20 mL 20%乙酸乙酯/己烷溶液。将反应混合物加热至45-50°C保持30分钟，然后搅拌过夜。过滤收集白色固体，用200 mL 20%乙酸乙酯/己烷和100 mL己烷洗涤，40°C下真空干燥，得到98 g白色固体，NMR分析显示主要为SS非对映异构体。合并滤液和洗涤液，浓缩得到半固体，主要为另一种非对映异构体及杂质。将此残余物溶解于150 mL乙酸乙酯中，依次用50 mL 1N HCl、水和5% K2CO3溶液洗涤。有机层干燥后浓缩，白色残余物悬浮于100 mL 20%乙酸乙酯/己烷中，过滤收集固体，用20%乙酸乙酯/己烷和己烷洗涤后干燥，得到22 g白色固体，NMR分析显示主要为SS非对映异构体。拆分后总产物重量为120 g，收率61.6%。

参考文献：

[1] Patent: WO2017/223421, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 68; 69

[2] Patent: WO2016/30335, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 51

[3] Patent: CN107405356, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0209; 0210; 0213; 0214; 0215; 0216; 0217

[4] Journal of Organic Chemistry, 2011, vol. 76, # 20, p. 8311 - 8319

[5] Patent: WO2016/99982, 2016, A2. Location in patent: Page/Page column 55