头孢喹咪

头孢喹咪是由德国赫司特公司和法国Roussel公司共同研制开发的第四代头孢菌素，是近年来开始应用于国外临床的新一代头孢菌素，与第一、二、三代头孢菌 素相比，第四代头孢菌素抗菌谱更广、对β-内酰胺酶更稳定、血药浓度高、可透过血脑屏障等优点。

1．与青霉素结合蛋白亲合力高。可快速穿透革兰阴性细菌的外膜（一般比头孢噻肟、头孢曲松快5～7倍），并在细菌周中维持高浓度。
2．有较广的抗菌谱，对染色体和质粒介导的口一内酰胺酶稳定且亲合力低，对多重耐药菌有效，而且对可产生I类口一内酰酶的肠杆菌科有（其产物B一内酰胺可使第3代头孢菌素失活）；对引起脑膜炎的细菌敏感，且对血脑屏障的穿透力比其他的广谱抗菌素强；另外在稳定性方面，明显优于第三代头孢菌素。  硫酸头孢匹罗有较广的抗菌谱，包括革兰阳性球菌和阴性球菌，而且对可产生I类β-内酰胺酶的肠杆菌科有抗菌活性；另外，对包括甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌的抗菌活性强于第3代头孢菌素。在所有的第3和第4代头孢菌素中，硫酸头孢匹罗对革兰阳性细菌活性最强。并且本品对肠杆菌科有极好的抗菌活性，绝大多数肠杆菌均对硫酸头孢匹罗高度敏感，对肠道致病菌如沙门菌属、志贺菌属、结肠炎杆菌和霍乱弧菌也有极好的活性。此外，由于硫酸头孢匹罗对细菌性脑膜炎致病菌有很好的杀菌活性，且对血脑屏障有穿透性，所以在治疗脑膜炎感染中取得良好的疗效。

1. 类似化合物(其他头孢菌素类抗生素)和速尿等利尿剂并用时有增强肾损害作用的报道，并用时要注意检查肾功能变化。如丙磺舒可影响肾小管对头孢匹罗的转运，从而延缓其排泄，增加其血浆浓度。
2. 其他相互作用：极少数接受头孢匹罗治疗的患者Coombs试验可出现假阳性结果。治疗期间用非酶法测定尿糖时可有假阳性结果，因此需使用酶法测定来明确有无糖尿。
3. 在用苦味酸盐法测定肌酐时，硫酸头孢匹罗可呈现强的肌酐样反应。故建议使用酶法测定，以避免肌酐水平假性升高。若没有酶法测定，则应在下一次头孢匹罗给药前立即抽取血样，因为如果采用推荐剂量及给药间隔，则此时的头孢匹罗血清水平要低于其干扰界限。  

硫酸头孢匹罗静注或肌注后的血药浓度与剂量呈直线相关，分布半衰期为0.3h，消除半衰期为2.3h。在绝大多数组织和体液中的浓度都超过主要病原菌的MIC，而且有效浓度能维持12h以上。因此该药可治疗其它抗生素难以到达部位的各种难治性严重细菌感染。

临床试验发现。患者对于头孢喹咪的耐受性良好。主要不良反应包括皮疹、瘙痒、腹泻、过敏、注射后味觉改变、发热、恶心、呕吐、肠炎等。上述副作用在停药后能够迅速恢复。

本发明采用微波辅助合成法合成头孢匹罗硫酸氢盐，具体步骤如下：（1）将7-氨基头孢烷酸（2.72 g, 0.01 mol, 化合物I）与(Z)-S-2-苯并噻唑基-2-氨基-alpha-(甲氧亚氨基)-4-噻唑硫代乙酸酯（AEMA, 3.85 g, 0.011 mol, 化合物VII）均匀混合并研磨，随后加入2,3-环戊烯并吡啶（2.3 g, 0.011 mol, 化合物IV）和浓硫酸（10.88 g, 98 wt%）。（2）依次进行微波反应：300 W反应1分钟，450 W反应1分钟，750 W反应2分钟。（3）反应完成后，向残留物中加入去离子水（29.92 g），混合后过滤，收集滤液并除去溶剂，得到白色固体。将所得固体在50°C下真空干燥4小时，最终获得头孢匹罗硫酸氢盐（5.09 g, 产率99.0%, 纯度≥99.9%）。

参考文献：

[1] Patent: CN105646542, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0027; 0040; 0041; 0042; 0043; 0044; 0045