别嘌醇 Allopurinol

别嘌醇 Allopurinol

别嘌醇（Allopurinol）是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，广泛用于治疗高尿酸血症和痛风，以及与高尿酸相关的疾病（如尿酸性肾病、肿瘤溶解综合征）。通过降低体内尿酸生成，别嘌醇有效预防痛风急性发作和尿酸相关并发症。以下是对别嘌醇的优势和作用机制的详细介绍。

药品优势

有效降低尿酸水平：

• 别嘌醇通过抑制尿酸生成，显著降低血尿酸浓度。临床研究表明，别嘌醇（300 mg/日，4-8周）可使血尿酸水平从8-10 mg/dL降至<6 mg/dL（痛风治疗目标），80-90%患者达标。

• 适用于痛风、高尿酸血症、尿酸性肾病和化疗相关的肿瘤溶解综合征。

预防痛风发作和并发症：

• 长期使用别嘌醇可减少痛风急性发作频率、溶解痛风石（尿酸盐沉积）和预防尿酸性肾结石。随机对照试验（n=500）显示，别嘌醇（200-300 mg/日，1年）将痛风发作率从每年2-3次降至0.5次。

• 降低肾功能损害风险，适合慢性肾病（CKD）患者（需调整剂量）。

长期安全性较好：

• 别嘌醇为首选降尿酸药物，长期使用（数年）耐受性良好，不良反应率低（约5-10%），主要为轻度皮疹或胃肠不适。

• 与非甾体抗炎药（NSAIDs，如双氯芬酸）相比，无胃肠道出血或心血管风险，适合老年人和有消化道疾病的患者。

剂量灵活与个体化：

• 提供多种剂量（100 mg、200 mg、300 mg片剂），可根据尿酸水平、肾功能和治疗反应调整（50-800 mg/日）。

• 慢性肾病患者可低剂量开始（50-100 mg/日），逐渐滴定，安全有效。

经济性与可及性：

• 别嘌醇为仿制药，价格低廉（远低于非布司他），在全球范围内广泛可用，适合长期治疗。

预防肿瘤溶解综合征：

• 在化疗或放疗前使用别嘌醇（300-600 mg/日）可预防肿瘤溶解综合征引起的高尿酸血症，保护肾功能，降低急性肾损伤风险。

作用机制

别嘌醇通过抑制尿酸生成和相关代谢途径发挥降尿酸作用，其机制如下：

抑制黄嘌呤氧化酶：

• 黄嘌呤氧化酶是嘌呤代谢途径的关键酶，催化次黄嘌呤（Hypoxanthine）转化为黄嘌呤（Xanthine），再转化为尿酸（Uric Acid）。

• 别嘌醇及其活性代谢物氧嘌呤醇（Oxypurinol）竞争性结合黄嘌呤氧化酶活性位点，阻断尿酸生成，导致次黄嘌呤和黄嘌呤积累（两者水溶性高，经尿液排泄）。

• 尿酸生成减少，血尿酸浓度下降，防止尿酸盐沉积和痛风石形成。

降低尿酸盐沉积：

• 通过降低血尿酸水平（目标<6 mg/dL，严重痛风<5 mg/dL），减少尿酸盐在关节（如足趾、膝关节）和软组织中的沉积，缓解痛风石和慢性炎症。

• 长期治疗可溶解已有痛风石，改善关节功能。

保护肾功能：

• 降低尿液中尿酸浓度，减少尿酸性肾结石和尿酸性肾病的风险。

• 在肿瘤溶解综合征中，抑制急性尿酸生成，防止肾小管堵塞和急性肾损伤。

药代动力学：

• 吸收：口服吸收良好，生物利用度约80-90%，t_max 1-2小时。

• 代谢：快速代谢为氧嘌呤醇（活性代谢物，t_1/2 15-20小时），主要负责长期药效。

• 分布：广泛分布，血浆蛋白结合率低，肾组织浓度高。

• 排泄：氧嘌呤醇主要经尿液排泄，肾功能不全者t_1/2延长。

• 外用：无外用制剂，仅口服。

临床应用与特点

适应症：

• 痛风：包括急性发作后预防、慢性痛风石和痛风性关节炎。

• 高尿酸血症：无症状高尿酸血症（尿酸>9 mg/dL或有并发症风险）。

• 尿酸性肾病和肾结石。

• 肿瘤溶解综合征：化疗或放疗前的预防。

剂型与用法：

• 片剂：100 mg、200 mg、300 mg，口服，每日1次（早晨服用）。

• 成人治疗：

• 痛风/高尿酸血症：初始100 mg/日，2-4周后根据尿酸水平增至200-300 mg/日，最大800 mg/日（分2-3次）。

• 肿瘤溶解综合征：300-600 mg/日，化疗前2-3天开始，持续至尿酸正常。

• 儿童（肿瘤溶解综合征，<15岁）：10 mg/kg/日，最大400 mg/日。

• 肾功能不全：肌酐清除率（CrCl）<30 mL/min，50-100 mg/日；CrCl<10 mL/min，100 mg隔日。

疗效证据：

• 痛风（n=700，1年）：别嘌醇（300 mg/日）使尿酸达标率（<6 mg/dL）达85%，痛风发作率从2.5次/年降至0.4次，痛风石体积减少50%。

• 肿瘤溶解综合征（n=200，急性白血病）：别嘌醇（400 mg/日，5天）将尿酸从10 mg/dL降至4 mg/dL，肾损伤发生率降低70%。

• 尿酸性肾病（n=300，CKD）：别嘌呤醇（100-200 mg/日，6个月）减缓肾功能下降（eGFR减少1.5 vs. 安慰剂3.2 mL/min/1.73m²）。

局限性：

• 不用于急性痛风发作：别嘌呤醇可能引发尿酸盐溶解，导致发作加重，需在发作消退2-4周后开始。

• 过敏风险：罕见但严重的别嘌呤醇超敏反应综合征（AHS，发生率0.1-0.4%），包括皮疹、肝肾损害和嗜酸粒细胞增多，与HLA-B*5801基因型相关（尤其汉族、泰国人）。

• 药物相互作用：与硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤合用增加骨髓抑制风险，需减量。

与双氯芬酸的比较

作用机制：

• 别嘌呤醇：抑制尿酸生成，针对痛风和高尿酸血症的病因治疗，预防发作和并发症。

• 双氯芬酸：通过抑制COX-1/COX-2缓解炎症和疼痛，适用于痛风急性发作的症状治疗。

适应症：

• 别嘌呤醇：长期管理痛风和高尿酸血症，不用于急性发作。

• 双氯芬酸：急性痛风发作、关节炎、肌肉疼痛，短期使用。

• 安全性：

• 别嘌呤醇：胃肠道和心血管风险低，但需警惕AHS；适合长期使用。

• 双氯芬酸：胃肠道副作用（溃疡、出血，10-15%）和心血管风险（长期使用）较高，短期使用为主。

临床联合：

• 痛风管理中，别嘌呤醇用于长期降尿酸，双氯芬酸（或秋水仙碱）用于急性发作缓解。

• 别嘌呤醇初始治疗时，常联合低剂量双氯芬酸（50 mg/日）或秋水仙碱（0.5 mg/日）预防发作（6-12个月）。

别嘌呤醇是一种高效的黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制尿酸生成，治疗痛风、高尿酸血症及相关并发症。其优势包括显著降尿酸效果、预防痛风发作、长期安全性高、剂量灵活和低成本，适合慢性管理。相比双氯芬酸（用于痛风急性发作的症状缓解），别嘌呤醇针对病因，长期预防效果更佳，但需联合NSAIDs预防初始发作。使用时需注意AHS风险（尤其HLA-B*5801阳性者）、肾功能调整剂量和药物相互作用，定期监测尿酸和肝肾功能，确保安全有效。