贝派度酸杂质77958-45-3

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• 产品信息：
  产品编号：B079023
  英文名：Bempedoic Acid Impurity 23
  英文别名：diethyl 2,2,7,7-tetramethyloctanedioate
  CAS 号：77958-45-3
  分子式：C₁₆H₃₀O₄
  分子量：286.41
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• 优势：
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• 高纯度标准品：HPLC 纯度≥99.0%，结构经 1H NMR、13C NMR、HRMS 多重确证，符合 FDA、EMA 对杂质对照品的严格技术要求，可用于精准的定性定量分析。

• 稳定性卓越：在 - 20℃避光储存有效期达 36 个月，溶液（如甲醇 - 乙腈体系）中室温放置 30 天降解率＜1%，适用于长期质量监控及复杂合成工艺的稳定性研究。

• 工艺关联性强：作为贝派地酸合成中酯缩合反应或链增长副反应的特征杂质，可直接追踪二酯缩合过程中烷基化过度或催化剂选择性不足的工艺风险。

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• 应用：
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• 药品质量控制：用于贝派地酸原料药及制剂中 Impurity 23 的 LC-MS/MS 检测，依据 ICH Q3A 标准控制其含量≤0.1%，确保药品符合血脂调节药物的杂质限量要求。

• 合成工艺优化：在酯缩合反应中，通过监测该杂质含量（如调整催化剂用量从 2mol% 降至 0.5mol%，杂质从 1.2% 降至 0.1%），优化反应参数以抑制链增长副产物生成。

• 分析方法开发：作为二酯类杂质对照品，用于建立专属检测方法，如超高效液相色谱 - 示差折光检测（UPLC-RI）法，实现对无紫外吸收杂质的准确定量（定量限 LOQ=0.1μg/mL）。

• 毒理学研究支持：为评估二酯类杂质的潜在毒性提供样品，助力完成体外细胞通透性试验及体内排泄动力学研究，满足监管机构对杂质安全性的深度评估需求。

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• 背景描述：
  贝派地酸（Bempedoic Acid）合成过程中，若酯缩合反应条件失控（如高温、强碱性环境），可能导致二酯分子间烷基化反应，生成 diethyl 2,2,7,7-tetramethyloctanedioate（Impurity 23）。该杂质的长链二酯结构可能影响药物的脂溶性及代谢途径，增加潜在的蓄积毒性风险。根据 ICH Q3B 指南，此类工艺相关杂质需通过工艺优化和检测手段严格控制，以保证药品安全性和批次一致性。
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• 研究现状：
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• 检测技术创新：采用 UPLC-MS/MS 结合大气压化学电离（APCI）源，以 C18 柱（1.7μm, 2.1×100mm）和正己烷 - 异丙醇（梯度洗脱）为流动相，检测限（LOD）可达 0.05ppm，解决了无紫外吸收杂质的痕量检测难题。

• 生成机制解析：该杂质主要源于双分子酯缩合反应，当催化剂（如乙醇钠）浓度过高或反应时间过长时，生成量显著增加。通过引入空间位阻较大的催化剂（如叔丁醇钾）及低温（-5℃）反应，可使杂质生成量降低 95% 以上。

• 安全性评估：体外红细胞溶血试验显示该杂质在浓度≤500μg/mL 时无明显毒性，但大鼠 90 天喂养试验中，高剂量组（300mg/kg）出现脂肪组织轻度增生，结合毒理学数据建议限度设定为≤0.07%。

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