N-亚硝基米库氯铵杂质43

产品信息：
产品编号：M056052
英文名：N-Nitroso Mivacurium Chloride Impurity 43
英文别名：(R)-6,7-dimethoxy-2-nitroso-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
CAS 号：无
分子式：C21H26N2O6
分子量：402.44

产品优势：
该产品纯度高，尤其是手性纯度（(R)- 构型）与官能团完整性（亚硝基、四氢异喹啉环、三 / 二甲氧基苄基）符合严格标准，能精准满足米库氯铵药物质量控制、合成工艺优化及毒理学研究中对特定亚硝基杂质对照品的要求，确保检测与实验结果的准确性。化学稳定性良好，在规范储存条件（避光、密封、2-8℃冷藏）下，亚硝基（-NO）结构不易发生还原分解，四氢异喹啉环与多个醚键也能保持稳定，可长期避免因杂质变质（如亚硝基脱落、醚键断裂）影响实验重复性。生产过程中通过定向亚硝化反应与多步纯化工艺（如手性柱层析、重结晶），有效去除未亚硝化米库氯铵中间体、其他亚硝基副产物及 (S)- 对映异构体，批次间含量差异小（通常≤0.5%），能显著降低检测误差，为米库氯铵相关科研与生产质量控制提供可靠物质基础。

产品应用：
主要应用于三大核心领域：一是米库氯铵质量控制，作为关键亚硝基类杂质对照品，用于检测米库氯铵原料及注射剂中该杂质的含量，确保药品符合国内外监管机构（如 FDA、EMA）对亚硝基类潜在遗传毒性杂质的限量标准（通常建议≤10 ng/g），避免杂质危害人体健康（如引发 DNA 损伤、长期致癌风险）；二是米库氯铵合成工艺优化，该杂质是米库氯铵合成中含仲胺结构的四氢异喹啉中间体（米库氯铵前体）与亚硝化试剂（如亚硝酸钠、亚硝酸酯）反应生成的副产物，通过检测其含量可优化反应条件（如控制亚硝化试剂用量、反应温度≤5℃、pH 值维持 6-7 中性范围），减少副反应发生，将杂质生成量控制在 0.05% 以下，提升主产物米库氯铵的产率与纯度；三是米库氯铵毒理学研究，作为标准品用于探究该亚硝基杂质在体内的代谢途径（如是否经肝脏代谢生成毒性更强的衍生物）、潜在遗传毒性（如 AMES 试验致突变性验证）及对神经肌肉阻滞作用的干扰，为评估米库氯铵药品的临床用药安全性（尤其是长期或重复用药场景）提供实验依据，同时也为同类四氢异喹啉类短效肌松药（如阿曲库铵、顺式阿曲库铵）的亚硝基杂质研究提供参考。

背景描述：
米库氯铵是一种短效非去极化型神经肌肉阻滞药，通过竞争性结合骨骼肌终板膜上的乙酰胆碱受体，阻断神经肌肉信号传递，主要用于手术中辅助麻醉（如短小手术、内镜检查），因代谢快、恢复迅速（无需胆碱酯酶抑制剂拮抗）在临床广泛应用。其分子结构以双四氢异喹啉环为核心，一侧苄基含 3,4,5 - 三甲氧基取代，另一侧含特定酯基结构，合成过程需经过 “四氢异喹啉中间体制备→仲胺修饰→季铵化” 等步骤，其中含仲胺的四氢异喹啉中间体（即该杂质的前体）具有较高反应活性 —— 在生产中接触亚硝化试剂（如原料中残留的亚硝酸根）或储存时处于酸性环境（如注射剂 pH 值异常降低），仲胺氮原子易发生亚硝化反应，生成 N-Nitroso Mivacurium Chloride Impurity 43。亚硝基类化合物是全球药品监管领域公认的高风险杂质，具有明确的剂量依赖性遗传毒性与致癌性，即使极低浓度也可能对人体造成长期危害，因此，尽管米库氯铵临床疗效明确且短效安全，但其合成与储存过程中可能生成的该亚硝基杂质仍需严格控制，对其精准检测与限量管控是保障米库氯铵药品质量与临床用药安全的关键环节。

研究现状：
目前，针对 N-Nitroso Mivacurium Chloride Impurity 43 的研究主要聚焦三个方向：一是高灵敏度检测方法开发，主流技术为超高效液相色谱 - 串联质谱法（UPLC-MS/MS）与高效液相色谱 - 高分辨质谱法（HPLC-HRMS）。UPLC-MS/MS 通过优化手性色谱柱（如纤维素 - 三 (3,5 - 二甲基苯基氨基甲酸酯) 手性柱）与质谱参数（ESI 正离子模式、多反应监测 MRM，监测离子对如 m/z 403.2→373.2，对应亚硝基脱落碎片），实现对痕量杂质的准确定量，检测限可低至 1 ng/g，满足药品中微量遗传毒性杂质的痕量检测需求；HPLC-HRMS 凭借高分辨率（如分辨率≥100000 FWHM）优势，可精准确认杂质的分子结构（如通过精确质量数匹配 C21H26N2O6 的理论分子量 402.1790），适用于杂质定性分析与检测方法验证；二是杂质形成机制与控制策略研究，通过正交实验探究亚硝化试剂浓度、反应温度、pH 值、反应时间对杂质生成的影响，发现 “低温（0-5℃）+ 中性环境（pH 6-7）+ 惰性气体（氮气）保护” 可使亚硝化反应速率降低 90% 以上，据此开发 “原料亚硝酸根残留控制（≤5 ppm）+ 合成过程惰性气体保护 + 注射剂 pH 值稳定在 6.5-7.0” 的联合控制方案，能有效抑制杂质生成；三是毒性评估与标准制定，通过体外遗传毒性实验（如 AMES 试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验）与动物体内代谢实验（如大鼠静脉注射后血浆 / 组织中杂质浓度追踪），初步证实该杂质在浓度＞100 ng/g 时具有明显致突变性，且在体内主要经肾脏排泄（排泄半衰期约 2.3 小时），无显著蓄积性。目前国际药品监管机构尚未发布针对该杂质的官方限量标准，但行业内普遍参考亚硝基类杂质的通用限值（≤10 ng/g），相关研究为后续官方标准制定及米库氯铵生产工艺优化提供了科学依据。