N-亚硝基去甲基卡巴拉汀

N-亚硝基去甲基卡巴拉汀

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• 产品信息

• 产品编号：N031261

• 英文名：N-Nitroso-P-Chloro Benzylamino Pyridine (N-CBAP)

• 英文别名：N-(4 - 氯苄基)-N-(吡啶 - 2 - 基) 亚硝酰胺

• CAS 号：无

• 分子式：C₁₂H₁₀ClN₃O

• 分子量：247.68

• 优势

• 作为含吡啶与对氯苄基结构药物（如部分抗组胺药、抗菌药）的潜在亚硝基杂质，该化合物具备以下核心优势：
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• 结构辨识度高，分离性能优异：分子含 2 - 吡啶基、4 - 氯苄基（-CH₂-C₆H₄-Cl）及亚硝酰胺基团（-N (NO)-），双芳环（吡啶、氯代苯）的共轭疏水性与亚硝酰胺的强极性形成显著理化差异，可通过反相 HPLC（C18 柱）与目标药物及其他杂质（如氯苄基吡啶）实现基线分离；同时，氯原子的特征同位素响应（m/z 248 [M+H]⁺、250 [M+2+H]⁺，丰度比≈3:1）为 LC-MS 检测提供专属识别信号，避免假阳性结果；

• 稳定性可控，溯源性明确：在中性缓冲液（pH 7.0）中 4℃ 储存 7 天降解率 <5%，仅在强碱性（pH>10）条件下发生 N-N 键断裂；其作为 “对氯苄基 - 吡啶氨基中间体” 亚硝化的产物，能直接反映药物合成中 “氨基中间体纯度” 及 “亚硝酸暴露风险”，助力追溯原料杂质或工艺控制问题（如氧化剂过量导致亚硝化）；

• 检测灵敏度适配痕量控制：吡啶环与氯代苯的共轭体系在紫外区有强吸收（260nm、290nm，ε>8×10³ L/(mol・cm)），HPLC-UV 法可实现 LOQ=0.01 μg/mL；结合 LC-MS/MS 的高选择性（母离子 m/z 248/250，子离子 m/z 175/177 [M-CH₂C₆H₄Cl+H]⁺），检测限可达 0.1 ppb，满足药品中痕量亚硝基杂质的检测需求。

• 应用

• 含氯苄基 - 吡啶结构药物的质量控制：作为杂质对照品，用于含 “对氯苄基 - 吡啶氨基” 结构药物（如部分抗真菌药、局部麻醉药）的原料药及制剂中 N-CBAP 的鉴别与定量，确保符合 ICH M7 对亚硝基类遗传毒性杂质的限度要求（通常 < 0.001%）；

• 药物合成工艺优化：通过监测该杂质含量，优化 “对氯苄基与吡啶氨基连接” 步骤的工艺参数（如控制反应温度 < 40℃、选用弱氧化剂），减少氨基中间体暴露于亚硝酸的风险；同时严格筛选原料（对氯苄胺、2 - 氨基吡啶），控制亚硝酸残留 < 0.01 ppm；

• 药物中间体纯度监控：用于 “N-(4 - 氯苄基)-N-(吡啶 - 2 - 基) 胺” 中间体的纯度检测，避免该中间体亚硝化生成 N-CBAP 后残留至终产品，影响药品安全性；

• 环境与辅料安全性评估：用于检测药物辅料（如苄基类防腐剂）或生产环境中是否存在 “对氯苄基 + 亚硝酸” 的潜在组合，评估杂质生成风险，为生产过程的污染控制提供依据。

• 背景描述

• 在含 “对氯苄基 - 吡啶氨基” 结构药物的合成中，关键中间体为 N-(4 - 氯苄基)-N-(吡啶 - 2 - 基) 胺（含二级氨基 -N (CH₂C₆H₄Cl)-H）。若该中间体合成时使用的原料（如对氯苄氯、2 - 氨基吡啶）含亚硝酸残留，或反应体系中存在氧化性杂质（如硝酸、过氧化合物），二级氨基易被亚硝化，形成亚硝酰胺基团（-N (CH₂C₆H₄Cl)-NO），即 N-CBAP。
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• 此外，含此类结构的药物在储存过程中，若与含硝酸盐的辅料（如硝酸钾）混合，或在微生物作用下环境中的硝酸盐转化为亚硝酸，也可能通过药物分子的氨基降解 - 亚硝化反应生成 N-CBAP。由于 N-CBAP 属于亚硝酰胺类化合物，具有潜在遗传毒性（可损伤 DNA 双链）及肝脏毒性（动物实验显示长期暴露可诱导肝纤维化），因此需作为含此类结构药物的 “重点关注杂质” 进行严格控制。

• 研究现状

• 检测方法创新：当前主流方法为 LC-MS/MS 法，采用反相 C18 柱（如 Waters XBridge C18，3.5μm，4.6×150mm），流动相为乙腈 - 0.1% 甲酸水（梯度洗脱，乙腈比例从 15% 升至 80%），离子源为 ESI 正离子模式，通过 SRM 模式（母离子 m/z 248/250，子离子 m/z 175/177、122）实现高灵敏度检测，LOD 可达 0.0001 μg/mL；对于复杂制剂（如乳膏），需先通过固相萃取（SPE，C18 小柱）净化，去除基质干扰；

• 生成机制与控制技术：研究发现，N-(4 - 氯苄基)-N-(吡啶 - 2 - 基) 胺的亚硝化反应在 pH 2-4、温度 30-50℃ 时速率最快，添加抗坏血酸（浓度 0.1%）可使杂质生成量降低 90% 以上；工业上通过 “中间体重结晶纯化（纯度提升至 99.9% 以上）”“反应体系通入氮气排除氧气”“成品避光密封储存” 等措施，将杂质含量控制在 0.0003% 以下；

• 稳定性与储存条件：该杂质在 UVC（200-280nm）光照下 6h 完全降解，在 2-8℃ 避光条件下可稳定 6 个月，对照品需储存于棕色瓶中，避免光照与高温；

• 毒理学与风险评估：体外细胞实验显示，N-CBAP 对人肝细胞（HepG2）的 IC50 为 25 μmol/L，且可诱导细胞 DNA 彗星尾矩增加（提示 DNA 损伤）；基于 TTC 法（遗传毒性杂质阈值 1.5 μg / 天），结合药物每日最大剂量（通常 100 mg / 天），推算其安全限度为 0.0015%，该限度已被纳入部分企业的内部质量标准。

联系方式：杜经理 TEL: 17320513646(微信同号)    QQ: 2853567688

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